Ноцебо

Эффект плацебо

В предыдущем посте из серии История медицины мы остановились на первой известной попытке исследования лекарств и победе над цингой в 18 веке.

В том же 18 веке учёные продвинулись в изучении электромагнетизма: экспериментаторы обнаружили связь между электричеством и физиологией животных. Видные умы от медицины сразу предположили, что электричество и есть источник жизни, ведь оно порождает движение даже после смерти.

Электричество и магнетизм стали фигурировать в сотнях новых способов лечения любых болезней, как порошок из рога единорога несколькими веками ранее. На волне электромагнито-хайпа круче всех других взлетели "вытягиватели" - два металлических прутика из железа и меди, которые следовало приложить к больному месту для достижения эффекта. Несмотря на высокую цену, равную стоимости пяти приёмов у врача, их разбирали как горячие пирожки. Лозунг гласил - "станьте сами себе врачом"!

Изобретатель вытягивателей, Элиша Перкинс, в 1796 году писал: "факты он <врач> должен устанавливать, опираясь на свидетельства своего восприятия, сопровождаемые критичными и беспристрастными наблюдениями". Несмотря на здравые мысли, Перкинс не стремился установить конкретный механизм действия вытягивателей. Ему вполне хватало восторженных отзывов от клиентов, которым становилось лучше после первого же прикосновения металла к коже.

В 1798 году знаменитый врач Джон Хайгарт придумал следующий эксперимент. Он сделал "вытягиватели" из дерева и покрасил их под металл. Покрашенные палочки Хайгарт с помпой презентовал больным как настоящие металлические вытягиватели. После прикосновений покрашенным деревом четверо из пяти почувствовали уменьшение боли. Оказалось что деревянные вытягиватели так же эффективны, как металлические.

Собственно, в этом и состоит суть эффекта плацебо: больному становится лучше даже без реального лечения, исключительно по причине положительных ожиданий. Эффективность вытягивателей объясняется качественной рекламной компанией, отзывали знаменитостей, громкими обещаниями и высокой ценой.

У эффекта плацебо есть особенности, которые хорошо иллюстрируют принцип его действия:

• синие пустышки дают лучший успокаивающий эффект, чем красные,

• красные пустышки дают лучший обезболивающий эффект, чем синие,

• дорогие пустышки дают лучший эффект, чем дешёвые,

• пустышки, введённые внутривенно, эффективнее пустышек в таблетках.

Само собой, цвет и цена не влияют на лечение, если пациент не знает о них. Зависимость эффекта от цветов (красный/синий) заранее не определена, в разных культурах она может отличаться. Истинная причина эффекта это самовнушение. Для эффекта плацебо не требуется даже наличие лекарства: приём у заботливого и внимательного врача улучшает самочувствие, благодаря положительным ожиданиям.

Чтобы лучше понять суть эффекта, учёные сравнивали результаты в группе, не получающей лечение, и в группе, получающем плацебо. По итогам анализа эффект Плацебо оказался связан исключительно с субъективными показателями, например жалобами на боль, тошноту, усталость итд. Против объективных показателей, не зависящих от психики, эффект не работает. Многие считают, что Плацебо может буквально излечивать. Увы, это не так. Оно изменяет биохимию мозга, и для некоторых симптомов этого оказывается достаточно.

Вопрос: как пустышка в таком случае уменьшает боль? Дело в том, что боль в общем случае есть совокупность двух составляющих - физиологической и эмоциональной. Вторая проявляется в форме отрицательных эмоций, вызванных болевыми сигналами. Наши положительные ожидания от лекарств запускают биохимию, которая "гасит" эмоциональный негатив. В сумме имеем субъективное уменьшение боли.

В современных серьёзных исследованиях учёные в дополнение к основной группе создают контрольную группу, в которой больные получают пустышки. А также используют существующую статистику по пациентам которые не получали лечения, для оценки фактора естественного выздоровления. При оценке эффективности лекарств (так называемый специфический эффект) учитывают все компоненты:

Оказывается, что за вычетом всех факторов эффект плацебо не так уж велик, при некоторых заболеваниях он может отсутствовать вовсе (использовать плацебо вместо инсулина будет плохой идеей). Поэтому не стоит придавать слишком большое значение позитивному мышлению, на которое так любят ссылаться адепты альтернативной медицины. Позитивный настрой важен и нужен, он внесёт свой вклад как минимум в мотивацию, но полностью заменить лечение при наличии серьёзных заболеваний не сможет.

Вовлечённость исследователя

Очередной крупный прорыв в исследованиях лекарств случился уже в 20 веке. Во время второй мировой британским военным была поручена задача по поиску эффективного лекарства от простуды для военнослужащих. По аналогии с недавно открытым пенициллином, из грибка Penicillium patulum получили вещество патулин. Вещество опробовали на флоте и тамошние врачи отчитались об успехе: из сотни пациентов половина выздоровела за двое суток! газеты выходили с заголовками типа "Эффективнее пенициллина!".

Армейским врачам тоже поручили проверить эффективность. Этим вопросом занялся 26-летний капитан флота Джеймс Стэнсфилд. Он сразу понял, что здесь самое сложное это объективно оценить факт выздоровления, так как симптомы могут исчезать с разной скоростью. Факт выздоровления определяет врач при опросе пациента. Если врач будет информирован и заинтересован, это может повлиять на оценку. Поэтому врачам передали две бутылки с пометками A и Б с одинаково выглядящим раствором, один из которых был пустышкой. В этих условиях скорость выздоровления врачи определили одинаково.

Потом уже выяснилось, что флотские врачи, воодушевлённые поставленной задачей, слишком активно опрашивали больных, принимающих патулин, пока они не признавали своё выздоровление. Это не было мошенничеством или подтасовкой, просто излишнее рвение молодых врачей.

Но шумиха в прессе не утихала, и для окончательного определения эффективности лекарств собрали комиссию, которую возглавили профессор университета и доктор. Они пошли на беспрецедентные меры, собрав по объявлению 1500 простуженных добровольцев. И запутали врачей ещё больше, создав уже 4 группы, 2 из которых были контрольными. Как и в эксперименте Стэнсфилда использовались помеченные буквами флаконы. И только через год, по окончанию исследования, комиссия смогла дать ответ: патулин при простуде бесполезен.

Данный инцидент породил новый стандарт, который называется "двойное слепое плацебо-контролируемое исследование". Двойное слепое - потому что ослеплён и врач, и пациент. Пациент, чтобы исключить самовнушение, врач - чтобы исключить любую заинтересованность, в том числе чисто подсознательную.

Статистика показывает, что исследователи или врачи, проверяющие способ лечения в который сами верят или который сами назначили и, тем более, которое сами придумали, будут чаще трактовать в свою пользу положительные признаки улучшения пациентов. Ухудшениям, наоборот, чаще будут находить сторонние причины: осложнённое течение болезни, индивидуальные особенности больного, неправильный приём лекарств и т.д. Опять же, здесь обычно нет злого умысла, всего лишь общая особенность человеческой психики, искоренить которую невозможно.

В среднем лекарства, проверенные без ослепления исследователя, получают оценки эффективности на 15-20% выше. В современной фармакологии, когда битва идёт за каждый процент, это чудовищно большая ошибка.

Поэтому вполне логично, что по современным методикам исследователи/врачи должны быть, что называется, ослеплены - они не знают, в какой из "групп" находятся пациенты. Это достигается за счёт виртуальности групп, которые существуют только в памяти компьютера и создаются с использованием специального ПО. Врачи всего лишь распределяют между больными одинаково выглядящие дозы одинаково выглядящих лекарств и фиксируют результат.

Один из актуальных примеров, к чему приводит несоблюдение методик: в начале ковидной пандемии, на основании небольшого исследования без рандомизации попробовали лечить ковид антималярийным лекарством Гидроксихлорохином, которое как будто ускоряло выздоровление. Эта идея стала популярной, и её стихийно начали использовать во многих клиниках разных стран.

Лечение Гидроксихлорохином запретили, когда поздние и более продуманные исследования указали на опасные побочки и отсутствие положительного эффекта. Надо заметить, врачи на местах даже отмечали положительный эффект от лечения, очевидно из-за своих ожиданий, и только верхнеуровневое вмешательство исследователей и работа с большими выборками позволили докопаться до истины. Спустя несколько лет статистический анализ выявил повышенный процент смертности при лечении Гидроксихлорохином, по минимальной оценке - 17 тыс. избыточных смертей.

Это всего лишь один пример, а сколько их было в истории медицины, подсчитать невозможно. Хотя о самых известных случаях я ещё напишу.

Методика исследований

Для определения эффективности лечения нужно исключить сразу несколько человеческих факторов. Я назвал пока только два - эффект Плацебо и заинтересованность исследователя. На самом же деле подводных камней гораздо больше.

К примеру, существует эффект вежливости - когда пациенту неудобно говорить врачу, что лечение, а значит и усилия врача, не дали результата. В результате пациент начинает преуменьшать симптомы. Возможен и другой вариант, когда симптомы преувеличивают, чтобы повысить шансы на попадание в группу с лекарством.

Или эффект Ноцебо - злобный брат-близнец Плацебо, из-за которого пациенты испытывают симптомы только из-за негативных ожиданий от побочек. Доходит до того, что в группе, принимающей пустышки, могут регистрировать более выраженные побочные эффекты, чем в группе с настоящим лечением. Само собой, пациентам всех групп рассказывают об ожидаемых побочных эффектах, иначе эффект ноцебо не возник бы.

Ещё пример фактора, который исследователи вынуждены учитывать: когда врач или исследователь распределяет пациентов по контрольной и основной группам, он может руководствуясь своими принципами, подсознательно или сознательно, создавать неравнозначные группы. Например, тяжёлых больных отправлять в группу с лекарством, лёгких - в группу плацебо. Поэтому никто, ни пациенты, ни врачи, ни исследователи, не должны участвовать в распределении, а за состав групп вовсе отвечает специальное ПО, обеспечивающее рандомизацию. Иначе результат будет искажён.

По итогу для борьбы с человеческим фактором исследователи придумали изощрённые приёмы, из-за которых любая проверка лекарства требует крайне больших финансовых и организационных вложений, специально подготовленных специалистов. А где большие деньги - там большие корпорации.

_______________

Продолжение в следующих постах, там расскажу как бигфарма пыталась продвигать свои неэффективные лекарства, и как учёные придумывают новые способы, чтобы этому противостоять.

Если вопрос вам интересен, крайне рекомендую книгу "0,05. Доказательная медицина от магии до поисков бессмертия" за авторством Петра Талантова, по мотивам которой написан этот пост.

Подписывайтесь на сообщество Наука | Научпоп, следующие посты буду выкладывать здесь. Монетизацию подключил для гипотетической мотивации писать посты, но лично я советую тратить деньги на книги.

Ноцебо — эффект противоположный эффекту плацебо. К примеру человек испытывающий его на себе может жаловаться на ухудшение самочувствия, или побочные эффекты от таблеток, или препарата не содержащих никаких добавок, или активных элементов.

Эффект проявляет себя не только в медицине, но и в других сферах от которого явного влияния нет, или не зафиксировано: магнитные бури, "неправильные" продукты, радиоволны и т. п.

Эффект ноцебо известен довольно давно: впервые термин придумал и описал в 1961 году Уолтер Кеннеди. Тем не менее, у ученых ноцебо по-прежнему вызывает довольно много вопросов, а пациенты часто о нем не знают.

Пожалуй, один из самых ярких кейсов, демонстрирующих действие ноцебо, случился в 2007 году. Молодой человек, находившийся в больнице на лечении, поссорился со своей девушкой и принял 29 таблеток. Он был уверен, что это антидепрессант. Когда к нему пришла медсестра, она обнаружила у пациента учащенное сердцебиение и низкое артериальное давление. Молодой человек был бледен и казалось, вот-вот потеряет сознание. После того, как пациенту ввели физраствор, его состояние слегка улучшилось. Тем временем выяснилось, что молодой человек принимал участие в эксперименте — и таблетки, которые он выпил, в действительности были «пустышками», а не антидепрессантами, а значит, его здоровью ничего не грозило. Узнав об этом, молодой человек приободрился, а уже через 15 минут после известия о плацебо его пульс и артериальное давление пришли в норму.

Даже при приеме сильных обезболивающих, например, морфина, пациент может испытывать эффект ноцебо или плацебо. Это экспериментально доказала доктор Луана Колокка (Luana Colloca) из университета Мэриленда.

В рамках одного из экспериментов нескольким пациентам, пережившим операцию и принимавшим морфин, сообщили, что вскоре им перестанут давать обезболивающее. Вскоре после этого заявления больные начали жаловаться на усиление боли, хотя лекарство им по-прежнему давали. Однако, когда часть участников эксперимента лишили морфина, не предупреждая об этом заранее, мало кто из них заметил какие-то перемены или пожаловался.

По мнению профессора Колокка, эффект ноцебо может служить в качестве своеобразной подготовки к неприятным симптомам или явлениям. Подобно чувству тревоги, которое срабатывает как предохранитель, напоминание о чем-то, чего стоит опасаться. Увы, эффект ноцебо, как и страх, сам может стать постоянным источником стресса.

Больше интересного в паблике telegram

Источник