Используя прозрачные эмбрионы рыбок данио-рерио, ученые из Института Вейцмана и Медицинского центра "Шиба" расшифровали тяжёлое лимфатическое заболевание и определили потенциальное лечение.

Работа опубликована в журнале Journal of Experimental Medicine.

Капозиформный лимфангиоматоз (КЛА) – редкое генетическое заболевание лимфатической системы, которое может привести к смерти пациента. При этой болезни лимфатические сосуды аномально увеличиваются и деформируются. Это нарушает их основную функцию – отвод жидкости из тканей и поддержку жизненно важных процессов

Исследование началось, когда девятилетний мальчик поступил в клинику профессора Шошаны Гринбергер с тяжелой одышкой. Врачи диагностировали у него КЛА, для которого пока не существует эффективного лечения. Команда Гринбергер ранее обнаружила, что болезнь вызывается мутацией в гене NRAS.

Для углубленного изучения механизмов заболевания Гринбергер обратилась к ученым из Института Вейцмана, которые более двадцати лет изучают формирование кровеносных и лимфатических сосудов на моделях рыбок данио.

Рыбки оказались идеальной моделью, благодаря редкому сходству их лимфатической системы с человеческой. Человеческий ген NRAS на 80% идентичен версии данио. Исследователи создали модель человеческого заболевания, встроив мутированный человеческий ген из клеток пациента в эмбрионы рыбок. В результате эмбрионы развили лимфатические аномалии, очень похожие на те, что наблюдаются у людей с КЛА.

Используя модель, ученые расшифровали ранее неизвестные механизмы болезни. В здоровых клетках NRAS запускает деление клеток только при получении сигнала. При КЛА мутированный NRAS "застревает" в активном состоянии, заставляя лимфатические клетки бесконтрольно делиться и расти.

Для поиска подходящего лекарства команда разработала автоматизированную систему скрининга с использованием ИИ-модели. Было протестировано около 150 малых молекул – уже одобренных лекарственных препаратов. Исследователи выбрали два наиболее перспективных кандидата, которые положительно воздействовали на симптомы КЛА на модели рыбок данио.

Тестирование на лимфатических клетках пациента также показало, что оба препарата блокируют аномальное прорастание клеток. Ученые надеются, что клинические испытания новых препаратов для пациентов с КЛА начнутся в ближайшее время.

Перевод с английского

ИСТОЧНИК

ИСТОЧНИК

Многие хозяева на приеме удивляются, что у грызунов и кроликов есть боковые зубы

У них что, не только спереди зубы есть? Ого! (с)

Более того. Расскажу великую тайну. У кроликов верхних резца (зуба спереди) не 2, а 4!!! То есть всего 6 зубов передних.
За основной парой верхних резцов у них есть маааленькая вторая пара. Зачем? Чтобы просто лучше кушать, хаха

И вот фото кролика, который пришёл ко мне на приём.
Дентальная патология: мало того, что он не отрастил себе 2 из 4 основных резца, так ещё и все остальные выросли абсолютно как попало 🤡
Опережая вопросы – это генетическая болезнь и не лечится.

Прилагаю анатомический атлас и фото черепа. Только так можно понять, как всё должно правильно выглядеть.

* * *
Мой телеграмм, где можете видеть больше работы ветеринара врача по экзотическим животным: https://t.me/exomotilek

С началом весны всё чаще на приёме встречается шелушение кожи в области кончиков пальцев или ладоней. Кто-то из пациентов сам обращает на это внимание, кто-то отмахивается, мол - ерунда, всю жизнь с этим живу, а один молодой человек на полном серьёзе считал, что это линька, по типу как у змей, когда они кожу сбрасывают, и что так линяют все люди по мере роста.

Эксфолиативный кератолиз (keratolysis exfoliativa)
Kerato- приставка, обозначающая в данном случае ороговевшую ткань, ороговевший слой кожи + lysis — растворение, распад, ослабление, развязка. То есть, распад рогового слоя эпидермиса.
Ex- приставка, означающая отделение + foliaceus подобный листу, листовидный. Отшелушивание, крупночешуйчатое шелушение кожи в виде пластов, листьев.
Это весьма распространённое кожное заболевание, проявляющееся возникновением на коже ладоней и, иногда, подошв безболезненных заполненных воздухом пузырей, которые быстро вскрываются, образуя очаги шелушения разной степени интенсивности.
Несмотря на распространённость, литературы, посвященной данному вопросу крайне мало. Скорее всего, это связано с тем, что процесс обычно протекает легко, в большинстве случаев проходит самостоятельно и пациенты не обращаются за медицинской помощью.
Первое описание эксфолиативного кератолиза было дано в 1903 г. в диссертации Auguste Carayon "Desquamation estivale en aires des mains", что буквально можно перевести как "летнее шелушение в области рук". Заболевание действительно чаще обостряется в тёплую погоду.

Первым признаком эксфолиативного кератолиза является появление одновременно в нескольких точках поверхностных, иногда едва различимых пузырей размерами от 2 до 10 мм. Пузыри всегда заполнены воздухом и никогда не содержат жидкости. Какие-либо ощущения чаще всего отсутствуют, изредка появлению пузырей может предшествовать легкий зуд, ещё реже пациенты отмечают возникновение неярких красноватых пятен в местах будущих пузырей.

Покрышка пузырей, будучи нежной и тонкой, очень быстро разрывается, оставляя очаги шелушения сначала небольшие, круглой или овальной формы с воротничком отслоившегося эпидермиса. В последующем чешуйки по краям продолжают отслаиваться, очаги расширяются по периферии, сливаясь между собой. Область поражения расширяется и чем-то напоминает кружева. Центральная зона очагов становится хорошо выраженной, красного цвета, может быть болезненной. Пораженные участки кожи из-за отсутствия поверхностного слоя эпидермиса не могут должным образом выполнять свою защитную функцию, поддерживать гидролипидный барьер и препятствовать испарению воды, поэтому становятся сухими, краснеют, покрываются мелкими трещинками, чувствительность кожи резко усиливается.

В некоторых случаях процесс выявляется только на кончиках пальцев, но иногда шелушение наблюдается практически по всей поверхности ладоней и подошв, изредка выходя и на боковые поверхности пальцев. В тяжёлых случаях трещины могут быть глубокими и болезненными, особенно на стопах, и требуют длительного периода заживления.

Многие пациенты жалуются на сглаживание, либо полное исчезновение папиллярных линий, что затрудняет или делает невозможной аутентификацию по отпечатку пальца после обострений заболевания.

Обострение длится в среднем 2-3 недели и конце концов кожа полностью восстанавливается, но рецидив может возникнуть в любое время. В тяжёлых случаях обострения следуют одно за другим, не давая коже полностью регенерировать и получаются двух-трёхуровневые ступенчатые очаги отслоения эпидермиса.

Причины эксфолиативного кератолиза на данный момент неизвестны.
Лет 20 назад считалось, что проблема кроется в недостатке витаминов, особенно А и биотина, но в более поздних исследованиях связь с какими-либо гиповитаминозами не была подтверждена. (Хотя до сих пор некоторые врачи безальтернативно назначают Аевит и другие мультивитамины для лечения шелушений кожи.)
Так же были предположения, что заболевание является наследственным и причина в генетических мутациях. Но в 2012 году британские учёные не смогли обнаружить у больных эксфолиативным кератолизом ни одной из известных мутаций, приводящих к нарушениям созревания и отшелушивания клеток кожи. Хотя, семейные случаи эксфолиативного кератолиза несомненно встречаются, конкретные генетические поломки пока что не обнаружены.
На сегодняшний день предполагается, что пусковыми факторами являются внешние воздействия, раздражающие кожу и некая предрасположенность.

Механизм развития шелушения при эксфолиативном кератолизе заключается в преждевременном разрушении межклеточных соединений - десмосом, которые, собственно, удерживают клетки в структурированном виде.
Расщепление десмосом специальными ферментами это - абсолютно естественный механизм смены отслуживших своё клеток кожи. Но по какой-то причине при эксфолиативном кератолизе этот процесс запускается преждевременно, не в поверхностном, а в чуть более глубоких слоях рогового слоя. При этом пока не удаётся обнаружить каких-либо нарушений клеточно-десмосомных компонентов, а так же отсутствуют признаки воспалительной реакции.

К предрасполагающим факторам относят:

- Любые контактные раздражители, воздействующие на кожу рук. Иногда эти раздражители могут казаться привычными и безобидными, например, мыло для рук или даже вода.
В период обострений желательно исключить контакт со всеми потенциальными раздражителями: бытовой химией, косметическими средствами, красками, маслами, соками фруктов, овощей, ягод и другими пищевыми кислотами...
Так же желательно ограничить контакт с водой; для мытья рук лучше использовать тёплую воду, так как холодная или горячая вода вызывает раздражение кожи.

- Тёплую, сухую погоду или климат. Жизнь в жарком и влажном климате может предрасполагать людей к эксфолиативному кератолизу из-за повышенного потоотделения и мацерации (набухание, размягчение и разрыхление тканей вследствие длительного воздействия на них влаги).

- Гипергидроз (повышенная потливость) ладоней и стоп часто встречается у людей с эксфолиативным кератолизом, что вероятно так же связано с мацерацией кожи пОтом.

- Это заболевание часто встречается у рыбаков. Неясно, связано ли это с солёной водой или с какими-то веществами или бактериями, содержащимися в рыбе.

Лечение

В большинстве случаев заболевание протекает легко и не требует лечения. Как правило существуют несколько наполненных воздухом пузырьков, которые лопаются и исчезают, не вызывая особых изменений на коже и какого-либо физического дискомфорта. Однако иногда обострения могут быть очень сильными, приводящими с обширными поражениями кожи, что сопровождается не только к болезненным ощущениям, но и выраженным дискомфортом, связанным с эстетической непривлекательностью вовлечённых участков.

Основные лечебные и профилактические мероприятия направлены на максимальное устранение любых потенциальных раздражителей:

• Защиту от раздражающих факторов

• Использование смягчающих, увлажняющих, барьерных кремов и бальзамов для кожи

• Мытье рук водой с очень мягким мылом

• Использование нитриловых перчаток при бытовой деятельности (мытьё посуды, уборка, работа в саду, приготовление еды, занятиях и хобби, связанных с химическими веществами: краски, лаки, эпоксидные смолы, технические жидкости и т.д.)

• Ношение хлопчатобумажных перчаток и носков для впитывания пота и уменьшения трения.

При избыточном потоотделении (гипергидрозе) рук и стоп, желательно проводить лечение этого заболевания вне обострений эксфолиативного кератолиза.

Наружное лечение:

Основой наружной терапии является использование средств с высоким содержанием мочевины. Дополнительно могут использоваться увлажняющие и отшелушивающие кремы, содержащие, салициловую кислоту, фруктовые, молочную кислоты и т.д.

Нужно понимать, что средства с мочевиной не предотвращают и не уменьшают шелушение, а ускоряют его. Поэтому может показаться, что на какое-то время становится хуже и шелушение резко усиливается.
Также, очень важно помнить, что как только слой кожи начинает отслаиваться его уже нельзя восстановить и прикрепить обратно никакими средствами, можно только избавиться от него как можно быстрее, чтобы свежая кожа под ним начала восстанавливаться.

Помимо наружных отшелушивающих средств, встречаются данные о положительном влиянии на течение эксфолиативного кератолиза ацитретина (пероральный ретиноид второго поколения) и УФ-терапии.

К сожалению, эксфолиативный кератолиз далеко не единственная возможная причина шелушения кожи ладоней и подошв, существует немалое количество клинически похожих заболеваний, которые важно отличать для успешного лечения.
Помним, что для эксфолиативного кератолиза не характерны зуд, жжение и болезненность кожи. Очаги поражения не переходят на тыльные поверхности ладоней и стоп. Шелушение практически всегда симметричное и крайне редко затрагивает одну руку или ногу. В отличие от дерматитов, при эксфолиативном кератолизе кожные проявления не проходят при использовании местных стероидов (гормонов).

1. Контактные дерматиты рук.
   Самая распространённая группа заболеваний, сопровождающихся сухостью и шелушением кожи. Дерматиты рук связаны с травматизацией (химической, физической, температурной), вызывающей раздражение кожи, и(ли) иммунной реакцией на потенциальные аллергены - контактная аллергия. Дерматиты рук часто встречается в отраслях, связанных с мокрыми работами или воздействием химических веществ, таких как уборка, общественное питание, металлообработка, парикмахерские услуги, медицина, ведение домашнего быта, покраска и механические работы.

В отличии от эксфолиативного кератолиза, шелушение развивается на фоне воспалительных явлений, очаги поражения затрагивают не только ладонные, но и тыльные поверхности пальцев и кистей рук, высыпания сопровождаются зудом, жжением, болезненностью. Лечение местными кортикостероидами вызывает выраженное улучшение.

2. Дисгидроз (дисгидротическая экзема, помфоликс)
Это хроническое рецидивирующее заболевание, оно характеризуется появлением на ладонях или стопах мелких (1-2 мм), плотных пузырьков, расположенных глубоко в коже и заполненных прозрачной жидкостью. Чаще всего поражаются межпальцевые области и боковые поверхности пальцев. Постепенно вскрываясь, пузырьки формируют очаги похожие на шелушение при эксфолиативном кератолизе. Характерен выраженный зуд в области высыпаний.

3. Ладонно-подошвенный псориаз
Это разновидность псориаза, при которой поражается кожа ладоней и стоп. Проявляется в виде симметричных очагов утолщения кожи с четкими границами, покрытых беловато-желтыми чешуйками. Под чешуйками обнаруживается воспалённая, застойно-красная кожа с трещинами на поверхности, трещины как правило глубокие, болезненные и длительно незаживающие.

4. Дерматомикоз кистей (грибковая инфекция)
На коже ладоней выявляется мелкое, иногда муковидное шелушение обычно по всей поверхности, кожные складки становятся более выраженными. Часто отмечается состояние, известное как «синдром двух ног и одной руки». В этом случае поражаются обе стопы и одна рука, что является очень характерным симптомом.

5. Дерматоз подошвенный ювенильный
Также известный как «синдром влажной и сухой стопы», представляет собой заболевание кожи стоп, которое обычно поражает детей в возрасте от 3 до 14 лет. Характеризуется симметричным покраснением с блестящей, глянцевой поверхностью, с тонкими бороздками и трещинками, поверхностным шелушением на опорных поверхностях стоп. Проходит самостоятельно и обычно полностью исчезает к половому созреванию.

6. Синдром акрального шелушения кожи
Редкое генетическое заболевание кожи, характеризующееся постоянным безболезненным шелушением верхнего слоя кожи. Шелушение наиболее заметно на кистях и стопах, хотя может затрагивать конечности целиком. Обычно начинается с самого рождения, но может проявиться позже, в детстве или в раннем взрослом возрасте. Синдром акрального шелушения кожи наследуется по аутосомно-рецессивному типу, то есть ребёнок должен получить мутантный ген от обоих родителей.

7. Эритема скарлатиноформная десквамативная (болезнь Фереоля-Бенье)
Заболевание нередко развивается после медикаментозных интоксикаций, переохлаждения, нервного потрясения, на фоне гриппозной или другой вирусной инфекции. Начинается внезапно или с небольшими продромальными явлениями (головная боль, недомогание, повышение температуры в течение 2—3 дней), затем на коже появляется сыпь в виде ярко-красных пятен различной величины — от точечных до крупных (1-2 см) с тенденцией к слиянию. Через 2—3 дня сыпь начинает исчезать. При этом появляется шелушение по всей коже. На ладонях роговой слой отторгается по всей поверхности (симптом перчатки). Возможны зуд, жжение, поражение слизистой оболочки рта, а также рецидивы заболевания.

Акральная эритема (ладонно-подошвенная эритродизестезия, синдром «рука-нога» или реакция Бургдорфа).
Вызывается классическими химиотерапевтическими препаратами и более новыми - молекулярным методами лечения рака. Симптомы могут появиться спустя 3–6 недель после начала химиотерапии. Тип симптомов зависит от применяемого препарата:

• сухая, потрескавшаяся или шелушащаяся кожа на ладонях или ступнях;

• покалывание или боль/жжение, особенно на кончиках пальцев.

• образование пузырей, чаще на ладонях;

• очаги утолщения и нагрубания кожи, внешне напоминающие мозоль. Чаще встречается на ступнях, чем на ладонях;

• слабое или ярко выраженное покраснение

Эритрокератолиз зимний (кератолитическая зимняя эритема, кожа Оудтсхорна)
Редкое наследственное заболевание о котором впервые сообщили в районе Оудсхорн в Южной Африке, среди семей европейских иммигрантов. Генеалогические исследования пострадавших южноафриканских семей выявили общего предка — капитана Франсуа Ренье Дюмини, француза XVIII века, поселившегося на мысе Доброй Надежды. Также сообщалось о единичных случаях, не связанных с этим семейством, что говорит о возможных спонтанных мутациях.
Характеризуется покраснением и обширным шелушением кожи ладоней и подошв в зимнее время года и исчезновением симптомов в летние месяцы. В некоторых случаях процесс захватывает тыл кистей и стоп, голени, колени, очаги могут иметь довольно четкие границы. Состояние кожи улучшается после 30 лет.

Ограниченный акральный (ладонно-подошвенный) гипокератоз
Заболевание описано совсем недавно, в 2002 году. Представляет собой единичный, длительно существующий участок истончения рогового слоя округлой или овальной формы розовой окраски диаметром 0,3–4 см.
К пусковым факторам относятся травма, ожог, а также повторяющееся локальное механическое воздействие, приводящие к нарушениям процессов кератинизации. Как правило, это единичный очаг с характерной локализацией на ладонях, а также в области фаланг пальцев, стопы поражаются реже.

Шелушение кожи на ладонях и стопах (зачастую очень выраженное) может развиваться после некоторых инфекционных заболеваний, особенно тех, которые связывают с синдромом "носков и перчаток", каких как:
Гепатит В
Цитомегаловирус
Вирус Эпштейна-Барра
Вирус герпеса человека 6 типа
Корь
Вирус Коксаки (болезнь рука-нога-рот)
А так же в качестве индивидуальной реакции на некоторые пероральные медицинские препараты.

Надеюсь, данный пост будет полезен как пациентам, так и врачам не связанным с дерматовенерологией.

Спасибо за внимание!