Вот знаете, что меня куда больше пугает и поражает? Я могу запомнить, что "рибосомы по инструкции из ДНК синтезируют белки", но как они именно это делают? Ведь по факту все процессы внутри организма, это электрохимическое взаимодействие между молекулами. Значит, каким то образом наличие рядом молекулы ДНК, в которой есть свои тысячи окончаний, влияет на поведение другой молекулы на краю рибосомы, благодаря чему кусочки молекул притягиваются друг другу формируя новый белок.
Вот честно, у меня в голове не укладывается. Сколько всего должно совпасть, чтобы это все не просто работало, но стабильно работало миллионы лет. И ведь это один маленький процесс в клетке, даже не в организме.
Это настолько прекрасно и удивительно, что трудно поверить, что это только результат Выживания! А ведь всё началось от одноклеточных бактерий 3.5 млрд лет назад (или раньше?) .. из ..
Из чего же возникла жизнь? Происхождение жизни (абиогенез) — одна из самых сложных загадок науки. Хотя точного ответа пока нет, пока есть только гипотезы..Основными компонентами жизни учёные считают : — Углерод (основа органических молекул). — Вода (растворитель для химических реакций). — Азот, фосфор, сера (ДНК, белки, мембраны). — Энергия (молнии, вулканы, УФ-излучение)
Самое детальное изображение человеческой клетки на сегодняшний день. Получено с помощью радиологии, ядерного магнитного резонанса и криоэлектронной микроскопии.
Согласно недавнему отчету в Журнале Американской медицинской ассоциации, вывод нового препарата на рынок обходится в среднем в 1,3 миллиарда долларов и занимает до 20 лет.
(Pexels)
Эти астрономические суммы действительно учитывают миллиарды долларов и годы исследований, вложенных в потенциально перспективные методы лечения, которые в конечном итоге ни к чему не приводят, по словам Дэвида Харела, соучредителя и генерального директора CytoReason, израильского стартапа, использующего искусственный интеллект и массивы данных о человеческом организме для создания вычислительных моделей заболеваний, поражающих человечество.
“Разработка новых лекарств обходится очень, очень дорого. И причина, по которой это дорого, заключается не только в прямых затратах, но и в высоком проценте неудач”, - говорит Харел NoCamels.
“Более 90 процентов программ разработки лекарств терпят неудачу. И если они стоят десятки или сотни миллионов каждый, стоимость вывода одного препарата на рынок становится непозволительно высокой”, - говорит он.
Модели заболеваний, созданные искусственным интеллектом, используются фармацевтическими компаниями для разработки новых методов лечения (Pexels)
Компания CytoReason, основанная в 2016 году и базирующаяся в Тель-Авиве, объединяет десятки экспертов в области биологии и данных, которые работают с фармацевтическими и биотехнологическими компаниями над определением наиболее актуальных и жизнеспособных новых методов лечения для пациентов, что буквально экономит время и деньги.
Харель говорит, что рост расходов на здравоохранение был очевиден для всех, и предупреждает, что это явление угрожает сместить фокус отрасли с пациентов на производственные процессы.
«Мы не хотим этого видеть, но огромные затраты и огромный риск усложняют ситуацию», — говорит он.
Сегодня, объясняет Харель, доступно беспрецедентное количество научных данных о том, как организм работает и реагирует на различные лекарства, но анализ того, что нам говорят эти данные, требует времени и ресурсов.
«Чтобы исключить затраты, связанные с методом проб и ошибок, нам нужна предсказуемость. А чтобы добиться предсказуемости, мы используем данные», — говорит он.
По словам Харела, платформа искусственного интеллекта CytoReason — это решение трудоемких процессов как анализа данных, так и создания лекарств, последнее из которых также является дорогостоящим.
Платформа CytoReason, по его словам, используется как фармацевтическими, так и биотехнологическими компаниями, чтобы сделать анализ больших объемов этих данных в целях открытия и разработки лекарств «дешевле, быстрее и вероятнее».
Для Харела создание CytoReason стало естественным шагом по сравнению с его предыдущей ролью в управлении компанией в США, которая занималась перемещением электронных медицинских записей (EMR) американских пациентов в облако.
Харелу пришло в голову, что такой значительный объем медицинских данных в одном месте может иметь огромное значение для медицинских исследований.
«Мы увидели, что как только данные попадают в облако, появляется новая возможность извлечь из них пользу», — объясняет он. «Если эти данные есть на компьютере в кабинете каждого врача – у вас мало пациентов здесь, несколько пациентов там – невозможно извлечь пользу из данных».
Но если у вас есть масса информации в облаке, можно понять поведение и тенденции среди значительного числа пациентов.
CytoReason сопоставляет научные данные из ряда источников, в первую очередь фармацевтических компаний (Depositphotos)
Вернувшись в Израиль, Харель обсудил это открытие со своим другом Шаем Шен-Орром, доцентом Израильского технологического института Технион, который стал соучредителем и главным научным сотрудником CytoReason.
Вместе они пришли к выводу, что они могут взять научные данные из различных источников и, как выразился Харел, «объединить их все вместе в платформу, которая будет полезна для врача или разработчика лекарств».
Их основным источником данных были сами фармацевтические компании, которые просто не могли обрабатывать данные, хранившиеся на собственных серверах, даже не учитывая, какие еще источники данных существовали.
Фармацевтические компании располагают огромным количеством данных о своих препаратах, как успешных, так и неудачных, объясняет Харел.
«Но в каждую новую программу и даже в любой новый препарат, который они пытаются разработать, они не включают все, что у них есть, не говоря уже о других людях или академическом сообществе. Потому что для анализа всех этих данных им понадобится так много людей, что это будет технологическая компания, а не фармацевтическая компания».
CytoReason берет все данные, предоставленные компаниями (которые объединены вместе, поэтому отдельные источники не могут быть идентифицированы), и с помощью искусственного интеллекта сортирует их в конкретные модели для конкретных заболеваний.
Эти вычислительные модели заболеваний представляют собой цифровое представление воздействия конкретных заболеваний на организм человека, основанное на данных, собранных из таких источников, как биопсия и заборы крови.
«У нас есть пакет всех данных, описывающих биологию заболевания наилучшим образом, доступным на сегодняшний день», — говорит Харел. «Фармацевтические компании… используют эти агрегированные данные, чтобы принимать решения, какой препарат разрабатывать и для каких пациентов».
Харель приводит пример фармацевтической компании, такой как Pfizer, стремящейся разработать новый метод лечения рака толстой кишки. CytoReason, объясняет он, предоставит Pfizer вычислительную модель этого заболевания и его воздействия на организм, с которой смогут работать ученые, разрабатывающие потенциальное лекарство.
«Платформа позволяет им исследовать свой препарат», — говорит он.
Харель снова указывает на огромные суммы, необходимые для разработки лекарств, но подходит к этому с точки зрения денег, потерянных из-за медленного процесса разработки.
«Лекарство, которое хорошо продается, будет продаваться на сумму более миллиарда долларов в год, если оно будет бороться с правильным заболеванием», - объясняет он.
«Вместо того, чтобы лаять не на то дерево, они сэкономят год разработки, а это может составить миллиард долларов – 3 миллиона долларов в день. Если вы сократите процесс разработки на один день, вы заработаете для фармацевтической компании в среднем 3 миллиона долларов».
Фармацевтические компании должны иметь дело с 20-летним ограничением на патенты на свои лекарства (Unsplash)
Цель состоит в том, чтобы как можно быстрее вывести на рынок новый препарат, поскольку патент на него действует всего 20 лет, после чего конкуренты могут создать свою собственную генерическую версию, воспользовавшись преимуществами дорогостоящего процесса исследований и разработок, оплаченного конкурентом.
CytoReason — не единственная компания, работающая над этой формой компьютерного моделирования для разработки лекарств, но Харел считает, что она является крупнейшей в мире «с точки зрения численности персонала и доходов».
И вместо того, чтобы просто проверять название, потому что это одна из самых известных фармацевтических компаний, Pfizer сотрудничает с CytoReason с 2017 года, как и другие крупные компании в отрасли.
И хотя Харель рад раскрыть названия компаний, с которыми работает CytoReason, препараты, над которыми они сотрудничали, остаются конфиденциальными.
По словам Харела, название компании появилось по предложению Шен-Орра. Слово "reason"- «причина» было включено для обозначения того факта, что болезни объясняются разумом, тогда как «cyto» означает «клетки» и является латинизированной формой греческого слова « kytos» или «полый сосуд».
«Клетки — это атомная единица человеческого тела», — отмечает Харель, — «и для того, чтобы правильно понимать болезни и способы их лечения, вам необходимо понимать клетки».
В науке он носит скромное название: белок p53. Но неофициально его называют «Страж генома» или даже более поэтично: «Ангел-Хранитель». А ещё - "Совесть клетки". В его задачи входит следить за целостностью генома, а если что-то идёт не так – принимать меры. В распоряжении Хранителя - ключи к особым протоколам и маленький чемоданчик с красной кнопкой. Но, давайте по порядку.
В ядре каждой вашей клетки без остановки кипит работа. Одни гены включаются, другие выключаются; с активных генов снимаются копии-болванки и отправляются в цех по производству продукции. Суетятся тысячи бригад работников системы ремонта ДНК: важнейшие инструкции - геном - круглосуточно проверяется на ошибки; все обнаруженные несоответствия исправляются. Дело это чрезвычайно ответственное и жизненно важное, так как всего одна ошибка способна изменить «пока лечилась» на «покалечилась» , а самое страшное - может стать причиной появления мутантной клетки. По причине такой повышенной ответственности бригады работяг-ремонтников не предоставлены сами себе: у них есть контролирующий руководитель более высокого ранга. Тот самый белок р53, Хранитель Генома.
Полагают, что этот начальник был когда-то обычным сотрудником системы ремонта ДНК - это было ещё во времена появления первых беспозвоночных. Позднее р53 "повысился по службе" и обрёл особые полномочия, но по-прежнему сохранил свою изначальную функцию - способность лично участвовать в исправлении ошибок: похоже что начальник по-прежнему может закатать рукава и показать всем Кузькину мать (как надо работать и всё такое).
При благоприятных обстоятельствах небольшое количество Хранителей дежурит в цитоплазме каждой клетки в неактивном состоянии. Их могут пробудить и растормошить три причины. Первая: массовые сигналы о повреждениях генома клетки. Вторая: агрессивные внешние воздействия, которые могут привести к повреждениям генома (гипоксия, тепловой шок, радиация, нехватка стройматериалов и т.д.). Третье: повышенные маркеры стресса, говорящие о том, что в клетке что-то серьёзно пошло не так – она повреждена или «заболела».
Неактивность Хранителей – кажущаяся. На самом деле они не спят на рабочем месте, а постоянно мониторят информацию. Сведения доходят до Хранителей в виде разнообразных сигнальных веществ и молекул. Так как внутри клетки всё основано на биохимических реакциях, по продуктам этих реакций можно выяснить, какие в клетке и вокруг неё происходят процессы. Нужно отметить, что Хранители реагируют на тревожный сигнал не сразу: сначала взвешивают все «за» и «против», производя «анализ» всех поступающих данных. Также они учитывают «мнения» коллег и начальников из других отделов. Только когда все собранные тревожные сигналы начинают превышать определённый порог, Хранители массово активируются. Их концентрация резко возрастает и эта армия уполномоченных направляется туда, куда далеко не каждому сотруднику имеется доступ: прямо в ядро клетки. Чтобы там взять руководство на себя.
Арест или "красная кнопка".
Р53 не просто сотрудник и проверяющий, он – транскрипционный фактор. Другими словами, этот белок имеет ключи активации к генам, запускающим особые протоколы. Хранители наделены полномочиями включить одни гены, одновременно угнетая другие, и тем самым они лихо перенаправляет процессы, идущие в клетке . Другими словами - меняют её поведение. Так что хранитель р53 – это вам не хухры-мухры, а начальство высшего уровня! В его подчинении, как полагают, от 500 до 1600 генов.
Включив одни необходимые гены и подавив другие, активированные Хранители запускают протокол, налагающий запрет на деление клетки. Это называется «арест клеточного цикла». Мера строгая, но более чем необходимая – клетке с ошибками в кукухе или проблемами со здоровьем ни в коем случае нельзя (иметь детей) допускать деление, так как ошибки могут закрепиться в клонах мутациями. А мутации, как вы помните, в многоклеточном организме смертельно опасны. Но, в пользу гуманности, нужно всё же отметить, что арест клеточного цикла - мера не постоянная, а временная: если клетка в течение определённого срока исправится (отремонтирует геном, восстановит своё нормальное состояние), то Хранители отзывают протокол, запрет снимается и клетка продолжает вести свою обычную жизнь и размножаться. А если клетка не справилась с ситуацией… Ангелочки достают свои "чемоданчики", в которых находятся протокол запуска процесса самоуничтожения. Да, тот самый апоптоз, о котором подробно было тут: Как умирают клетки (часть 2) И клетка решает самовыпилиться, чтобы не подвергать смертельной опасности остальных.
В катастрофических ситуациях, если повреждения в клетке массированные, нет времени на переключение генома и бла-бла-бла, Хранители, даже не посетив ядро, направляются в митохондрии - электростанции клетки. Произведя кое-какие манипуляции с оболочками митохондрий, они буквально "взрывают" клетку апоптозом через электростанцию (митохондриальный путь). В таком случае программа гибели клетки запускается сверхбыстро, в течение получаса.
Так Ангел Хранитель следит за тем, чтобы клетка не превратилась в мутанта и не дала мутантных клонов. И если геном - это «мозг» клетки, то Хранитель р53 – это действительно её «совесть». Ведь именно био-молекулярная машинка р53, исправно работающая по определённым алгоритмам в "мозгу" клетки, ставит организм превыше её собственного клеточного блага, выбирая аккуратную почётную смерть в случае необходимости. Жестоко, но без подобной жертвенности, не был бы возможен ни один многоклеточный организм. Вы были бы невозможны.
Ну, попечалились и хватит: кто-то догадливый кое-что уже понял. Несмотря на все свои полномочия, Хранитель – это всего лишь белок. Значит его инструкция, как и у всех остальных белков, прописана в геноме. Следовательно, в гене-инструкции по сборке Р53 тоже может произойти ошибка. Кто уже подумал об этом?
Мыши в нокауте и Падший Ангел
Свойства белка р53 изучали на нокаутных мышах. Нет, этих мышей не бьют по голове малюсенькими боксёрскими перчаточками - у них из ДНК вырезают (нокаутируют) определённый ген. Так вот, нокаутные по гену Р53 мыши рождались вполне нормальными и ничем не отличались от контрольной группы. До двух-трех месяцев. Потом у них начинали тут и там появляться различные опухоли и они, бедолаги, не доживали до 9 месяцев (при том, что срок жизни мыши обычно 2 года).
Ошибка в гене-инструкции может ослабить бдительность р53, а может превратить Ангела Хранителя в Падшего Ангела: он просто тупо забьёт на свои обязанности, став негодным.
Мутации в одной копии его гена (напомню, каждого гена у нас по две копии), очевидно, приводят к ослаблению контроля за геномом клетки, что повышает вероятность утраты второй копии. В результате клетка полностью теряет контроль за сохранностью наследственной информации и начинает эволюционировать по законам одноклеточных организмов в сторону максимальной автономии и эгоизма.
Изучение генома опухолевых клеток людей показывает, что более половины из них имеют мутации в обеих копиях гена Р53. То есть и мамина, и папина запись в таких случаях является либо испорченной, либо утерянной. В остальных случаях (когда не обнаружено мутаций в р53) находят мутации в тех белках, которые могут Хранителя Генома каким-то образом «заткнуть». Например, сделать так, чтобы к нему не доходила важная сигнальная информация (сбой в пути активации). Также на любой белок в клетке предусмотрена система подавления и даже уничтожения. В частности, уровень р53 в клетке строго регулируется несколькими различными путями. Есть, например, такой белок как mdm2 – он навешивает на р53 особый молекулярные ярлычки, делая ими пометку «негоден» (это называется убиквитинирование). Белки, обвешанные большим количеством таких меток захватывают молекулярные шредеры - протеасомы (и такая фигня в хозяйстве клетки тоже имеется). Протеасома раскручивает помеченную белковую молекулу до первичной структуры - цепочки из аминокислот, и пропускает эту цепочку сквозь себя, попутно «разрезая» на мелкие ошмётки. Так продуманно уничтожаются старые, сломанные и больше ненужные белки. Обрывки из шредера можно далее расщепить до отдельных аминокислот и повторно их использовать для сборки новых белковых молекул.
Если по какой-то причине (мутация, которая приводит к бесконтрольной активации) белок mdm2 станет производиться сверх всякой меры, он может стать причиной подавления совести клетки. А чё – удобно. Навешал на совесть ярлыков «негодно», спустил её в шредер - и живи себе спокойно, наплевав на всех остальных…
«Водители» и «пассажиры».
Далеко не каждая мутация приближает клетку к бессовестному эгоистическому существованию. Безобидные мутации, которые не ведут к злокачественным перерождениям, называются «пассажиры», а которые участвуют в канцерогенезе получили прозвище «водители». «Водителями» как вы уже догадались, становятся мутации в генах, ответственных за ремонт ДНК, в генах начальства, управляющего регуляцией клеточного деления (р53 один из них) и т.д. Так вот, по современным представлениям, таких пьяных «водителей» в «мозгах» клетки должно собраться от трех до семи (за редким исключением). Например, случились две последовательные мутации и клетка полностью утратила совесть. Это ещё не всё: у большинства клеток организма есть предел делений (предел Хейфлика) и размножение эгоиста всё равно в конце-концов остановится. Чтобы создать опасную опухоль, клетке нужно, помимо потери совести, стать бессмертной - обрести суперспособность стволовой клетки делиться бесконечное количество раз. Вот и получается, что закрепившихся мутаций нужно не менее трёх.
По наследству.
Хранитель Генома у каждого индивида имеет "свой характер". Например, у людей есть два генетических варианта р53: у первого варианта в семьдесят втором "слове" прописана аминокислота аргинин, а у второго на этом месте - аминокислота пролин. Первый вариант начальника будет более бдительным и ответственным, чем второй. И это, конечно, хорошо. Но из-за того, что он будет чаще выносить летальный приговор, организм чаще будет обновляться и быстрее истратит свои резервы. Изучение людей с данными полиморфизмами показало, что люди с первым вариантом р53 лучше сопротивляются появлению онкологий, но быстрее стареют. Люди со вторым вариантом показывают большую продолжительность жизни.
Это, конечно, далеко не все наследственные факторы. Самое важное тут: обе ли нормальные копии генов получил индивид от матери и отца. Если по наследству досталась одна сломанная копия - это не страшно, информация будет считываться по здоровому гену. Но при этом количество необходимых для появления опухолевой клетки мутаций сокращается - испортить ведь нужно не две копии, а всего одну. Это и есть та самая "плохая" наследственность. Она случается примерно у 7% людей.
Борьба за выживание
Потеря совести и возникновение эгоиста в сообществе альтруистов запускает конкуренцию и естественный отбор, который в нормальном организме искоренён. Естественный отбор приводит к тому, что из мутантного клона выживают самые приспособленные и неприхотливые варианты клеток: то есть из всех потомков эгоиста выживут наиболее злокачественные. А самое досадное, что каждая опухолевая клетка практически уникальна в своём пути развития - есть лишь какие-то очень общие закономерности, а в деталях генетических мутаций одна опухоль совершенно непохожа на другую. Именно потому нет одного лекарства от всех форм онкологий, именно потому сложно подобрать терапию в каждом конкретном случае.
Тут можно уже закруглять всю серию. Думаю, в общих чертах вы уже разобрались в принципах и механизмах канцерогенеза. Хотя, можно еще рассказать о том, как клетка может заполучить бессмертие, как иммунные защитники распознают мутантов (и почему не распознают). Но половина желающих разобраться уже куда-то пропала, а те, кто стойко выдержал, как мне кажется, уже подустал от этой темы:) Потому планирую ещё одну, заключительную серию с практическим применением знаний: там будет о том, каким образом можно уменьшить мутагенную нагрузку на организм в реалиях обычной жизни, не скатываясь при этом в ипохондрию. А также поделюсь свеженьким исследованием, которое расскажет, почему опухолевые клетки не любят физкультуру.
(Рисунки мои, пишу книгу, тренируюсь на вас, радуюсь обратной связи)
Удалось заснять на видео иммунных бойцов: а если точнее, активированных нейтрофилов, которые грозно рыщут среди эритроцитов в поисках кому бы навалять. Если врагов на горизонте не вынюхано, то нейтрофилы, как и все остальные лейкоциты крови, циркулируют в кровотоке, прикинувшись безобидным шариком для пинг-понга. А если появляются сигналы воспаления от других боевиков или следы жизнедеятельности врага, то они активируются: принимают устрашающую амёбообразную форму, мигрируют в место наибольшего скопления сигналов и начинают шастать в поисках нарушителей. Дергающиеся в припадке палочкообразные пиндюльки - это те самые бактерии-нарушители, из-за которых нейтрофилы так раздухарились. В норме их в крови нет (ну почти, сейчас на эту тему ведутся ярые научные дискуссии). Но этот образец был специально взят из места локального бактериального воспаления (по-русски - прыща). Кстати, на 49 секунде видно, как нейтрофил сожрал бактерию - она влетает в его "желудок" со свистом пули.
Видео ускорено в 6 раз, увеличение примерно в 1000 раз. Видны нити фибрина, которые способствуют сворачиванию крови и образованию тромба.
Примерно на 1,3 минуты в правой стороне экрана затесался стареющий эритроцит - эхиноцит (клетка, похожая на пупырчатого ёжика). Эритроциты - "безмозглые" клетки. Ядро вместе с генами они "выплёвывают" на одной из стадий созревания и потому живут всего около двух-трёх месяцев: думать им нечем, инструкций по сборке необходимых предметов быта тоже нет, а это значит, что они не могут обновляться - банально чинить самих себя. Даже элементарную шпатлёвку для обтрепавшихся стен не в состоянии сделать, бедолаги. Их запасы антиоксидантов (молекул, которые защищают от окисления и порчи имущества ) со временем истощаются, мембрана (оболочка) теряет эластичность и способность принимать дисковидную форму, на ней появляются вздутия. Эритроцит превращается в пупырчатый шарик и в конце концов разваливается. Обычно таких потрёпанных на службе старичков обнаруживают и вылавливают макрофаги селезёнки или клетки Купфера (печень). Они их фагоцитируют (жрут, ага, чего тут скрывать) и грамотно утилизируют, пуская на вторсырьё - дело в том, что гемоглобин, который возят эритроциты - опасный груз, и лучше ему в кровоток не попадать. Например, он может закупорить нефроны почек и вызвать острую почечную недостаточность. Путем внутриклеточной утилизации (смотри: пожирания) ликвидируется 80-90 % старых эритроцитов. Но если даже эритроцит лопнет прямо в кровотоке, на этот случай также есть защита: циркулирующие в плазме специальные белки, которые связываются с гемоглобином или с освободившимся гемом. Образовавшиеся белковые комплексы быстро поглощаются паренхиматозными клетками печени. Главное, чтобы разрушающихся прямо в кровотоке эритроцитов не было слишком много.
