Мутанты-отступники часть 5. Потеря совести
В науке он носит скромное название: белок p53. Но неофициально его называют «Страж генома» или даже более поэтично: «Ангел-Хранитель». А ещё - "Совесть клетки". В его задачи входит следить за целостностью генома, а если что-то идёт не так – принимать меры. В распоряжении Хранителя - ключи к особым протоколам и маленький чемоданчик с красной кнопкой. Но, давайте по порядку.
В ядре каждой вашей клетки без остановки кипит работа. Одни гены включаются, другие выключаются; с активных генов снимаются копии-болванки и отправляются в цех по производству продукции. Суетятся тысячи бригад работников системы ремонта ДНК: важнейшие инструкции - геном - круглосуточно проверяется на ошибки; все обнаруженные несоответствия исправляются. Дело это чрезвычайно ответственное и жизненно важное, так как всего одна ошибка способна изменить «пока лечилась» на «покалечилась» , а самое страшное - может стать причиной появления мутантной клетки. По причине такой повышенной ответственности бригады работяг-ремонтников не предоставлены сами себе: у них есть контролирующий руководитель более высокого ранга. Тот самый белок р53, Хранитель Генома.
Полагают, что этот начальник был когда-то обычным сотрудником системы ремонта ДНК - это было ещё во времена появления первых беспозвоночных. Позднее р53 "повысился по службе" и обрёл особые полномочия, но по-прежнему сохранил свою изначальную функцию - способность лично участвовать в исправлении ошибок: похоже что начальник по-прежнему может закатать рукава и показать всем Кузькину мать (как надо работать и всё такое).
При благоприятных обстоятельствах небольшое количество Хранителей дежурит в цитоплазме каждой клетки в неактивном состоянии. Их могут пробудить и растормошить три причины. Первая: массовые сигналы о повреждениях генома клетки. Вторая: агрессивные внешние воздействия, которые могут привести к повреждениям генома (гипоксия, тепловой шок, радиация, нехватка стройматериалов и т.д.). Третье: повышенные маркеры стресса, говорящие о том, что в клетке что-то серьёзно пошло не так – она повреждена или «заболела».
Неактивность Хранителей – кажущаяся. На самом деле они не спят на рабочем месте, а постоянно мониторят информацию. Сведения доходят до Хранителей в виде разнообразных сигнальных веществ и молекул. Так как внутри клетки всё основано на биохимических реакциях, по продуктам этих реакций можно выяснить, какие в клетке и вокруг неё происходят процессы. Нужно отметить, что Хранители реагируют на тревожный сигнал не сразу: сначала взвешивают все «за» и «против», производя «анализ» всех поступающих данных. Также они учитывают «мнения» коллег и начальников из других отделов. Только когда все собранные тревожные сигналы начинают превышать определённый порог, Хранители массово активируются. Их концентрация резко возрастает и эта армия уполномоченных направляется туда, куда далеко не каждому сотруднику имеется доступ: прямо в ядро клетки. Чтобы там взять руководство на себя.
Арест или "красная кнопка".
Р53 не просто сотрудник и проверяющий, он – транскрипционный фактор. Другими словами, этот белок имеет ключи активации к генам, запускающим особые протоколы. Хранители наделены полномочиями включить одни гены, одновременно угнетая другие, и тем самым они лихо перенаправляет процессы, идущие в клетке . Другими словами - меняют её поведение. Так что хранитель р53 – это вам не хухры-мухры, а начальство высшего уровня! В его подчинении, как полагают, от 500 до 1600 генов.
Включив одни необходимые гены и подавив другие, активированные Хранители запускают протокол, налагающий запрет на деление клетки. Это называется «арест клеточного цикла». Мера строгая, но более чем необходимая – клетке с ошибками в кукухе или проблемами со здоровьем ни в коем случае нельзя (иметь детей) допускать деление, так как ошибки могут закрепиться в клонах мутациями. А мутации, как вы помните, в многоклеточном организме смертельно опасны. Но, в пользу гуманности, нужно всё же отметить, что арест клеточного цикла - мера не постоянная, а временная: если клетка в течение определённого срока исправится (отремонтирует геном, восстановит своё нормальное состояние), то Хранители отзывают протокол, запрет снимается и клетка продолжает вести свою обычную жизнь и размножаться. А если клетка не справилась с ситуацией… Ангелочки достают свои "чемоданчики", в которых находятся протокол запуска процесса самоуничтожения. Да, тот самый апоптоз, о котором подробно было тут: Как умирают клетки (часть 2) И клетка решает самовыпилиться, чтобы не подвергать смертельной опасности остальных.
В катастрофических ситуациях, если повреждения в клетке массированные, нет времени на переключение генома и бла-бла-бла, Хранители, даже не посетив ядро, направляются в митохондрии - электростанции клетки. Произведя кое-какие манипуляции с оболочками митохондрий, они буквально "взрывают" клетку апоптозом через электростанцию (митохондриальный путь). В таком случае программа гибели клетки запускается сверхбыстро, в течение получаса.
Так Ангел Хранитель следит за тем, чтобы клетка не превратилась в мутанта и не дала мутантных клонов. И если геном - это «мозг» клетки, то Хранитель р53 – это действительно её «совесть». Ведь именно био-молекулярная машинка р53, исправно работающая по определённым алгоритмам в "мозгу" клетки, ставит организм превыше её собственного клеточного блага, выбирая аккуратную почётную смерть в случае необходимости. Жестоко, но без подобной жертвенности, не был бы возможен ни один многоклеточный организм. Вы были бы невозможны.
Ну, попечалились и хватит: кто-то догадливый кое-что уже понял. Несмотря на все свои полномочия, Хранитель – это всего лишь белок. Значит его инструкция, как и у всех остальных белков, прописана в геноме. Следовательно, в гене-инструкции по сборке Р53 тоже может произойти ошибка. Кто уже подумал об этом?
Мыши в нокауте и Падший Ангел
Свойства белка р53 изучали на нокаутных мышах. Нет, этих мышей не бьют по голове малюсенькими боксёрскими перчаточками - у них из ДНК вырезают (нокаутируют) определённый ген. Так вот, нокаутные по гену Р53 мыши рождались вполне нормальными и ничем не отличались от контрольной группы. До двух-трех месяцев. Потом у них начинали тут и там появляться различные опухоли и они, бедолаги, не доживали до 9 месяцев (при том, что срок жизни мыши обычно 2 года).
Ошибка в гене-инструкции может ослабить бдительность р53, а может превратить Ангела Хранителя в Падшего Ангела: он просто тупо забьёт на свои обязанности, став негодным.
Мутации в одной копии его гена (напомню, каждого гена у нас по две копии), очевидно, приводят к ослаблению контроля за геномом клетки, что повышает вероятность утраты второй копии. В результате клетка полностью теряет контроль за сохранностью наследственной информации и начинает эволюционировать по законам одноклеточных организмов в сторону максимальной автономии и эгоизма.
Изучение генома опухолевых клеток людей показывает, что более половины из них имеют мутации в обеих копиях гена Р53. То есть и мамина, и папина запись в таких случаях является либо испорченной, либо утерянной. В остальных случаях (когда не обнаружено мутаций в р53) находят мутации в тех белках, которые могут Хранителя Генома каким-то образом «заткнуть». Например, сделать так, чтобы к нему не доходила важная сигнальная информация (сбой в пути активации). Также на любой белок в клетке предусмотрена система подавления и даже уничтожения. В частности, уровень р53 в клетке строго регулируется несколькими различными путями. Есть, например, такой белок как mdm2 – он навешивает на р53 особый молекулярные ярлычки, делая ими пометку «негоден» (это называется убиквитинирование). Белки, обвешанные большим количеством таких меток захватывают молекулярные шредеры - протеасомы (и такая фигня в хозяйстве клетки тоже имеется). Протеасома раскручивает помеченную белковую молекулу до первичной структуры - цепочки из аминокислот, и пропускает эту цепочку сквозь себя, попутно «разрезая» на мелкие ошмётки. Так продуманно уничтожаются старые, сломанные и больше ненужные белки. Обрывки из шредера можно далее расщепить до отдельных аминокислот и повторно их использовать для сборки новых белковых молекул.
Если по какой-то причине (мутация, которая приводит к бесконтрольной активации) белок mdm2 станет производиться сверх всякой меры, он может стать причиной подавления совести клетки. А чё – удобно. Навешал на совесть ярлыков «негодно», спустил её в шредер - и живи себе спокойно, наплевав на всех остальных…
«Водители» и «пассажиры».
Далеко не каждая мутация приближает клетку к бессовестному эгоистическому существованию. Безобидные мутации, которые не ведут к злокачественным перерождениям, называются «пассажиры», а которые участвуют в канцерогенезе получили прозвище «водители». «Водителями» как вы уже догадались, становятся мутации в генах, ответственных за ремонт ДНК, в генах начальства, управляющего регуляцией клеточного деления (р53 один из них) и т.д. Так вот, по современным представлениям, таких пьяных «водителей» в «мозгах» клетки должно собраться от трех до семи (за редким исключением). Например, случились две последовательные мутации и клетка полностью утратила совесть. Это ещё не всё: у большинства клеток организма есть предел делений (предел Хейфлика) и размножение эгоиста всё равно в конце-концов остановится. Чтобы создать опасную опухоль, клетке нужно, помимо потери совести, стать бессмертной - обрести суперспособность стволовой клетки делиться бесконечное количество раз. Вот и получается, что закрепившихся мутаций нужно не менее трёх.
По наследству.
Хранитель Генома у каждого индивида имеет "свой характер". Например, у людей есть два генетических варианта р53: у первого варианта в семьдесят втором "слове" прописана аминокислота аргинин, а у второго на этом месте - аминокислота пролин. Первый вариант начальника будет более бдительным и ответственным, чем второй. И это, конечно, хорошо. Но из-за того, что он будет чаще выносить летальный приговор, организм чаще будет обновляться и быстрее истратит свои резервы. Изучение людей с данными полиморфизмами показало, что люди с первым вариантом р53 лучше сопротивляются появлению онкологий, но быстрее стареют. Люди со вторым вариантом показывают большую продолжительность жизни.
Это, конечно, далеко не все наследственные факторы. Самое важное тут: обе ли нормальные копии генов получил индивид от матери и отца. Если по наследству досталась одна сломанная копия - это не страшно, информация будет считываться по здоровому гену. Но при этом количество необходимых для появления опухолевой клетки мутаций сокращается - испортить ведь нужно не две копии, а всего одну. Это и есть та самая "плохая" наследственность. Она случается примерно у 7% людей.
Борьба за выживание
Потеря совести и возникновение эгоиста в сообществе альтруистов запускает конкуренцию и естественный отбор, который в нормальном организме искоренён. Естественный отбор приводит к тому, что из мутантного клона выживают самые приспособленные и неприхотливые варианты клеток: то есть из всех потомков эгоиста выживут наиболее злокачественные. А самое досадное, что каждая опухолевая клетка практически уникальна в своём пути развития - есть лишь какие-то очень общие закономерности, а в деталях генетических мутаций одна опухоль совершенно непохожа на другую. Именно потому нет одного лекарства от всех форм онкологий, именно потому сложно подобрать терапию в каждом конкретном случае.
Тут можно уже закруглять всю серию. Думаю, в общих чертах вы уже разобрались в принципах и механизмах канцерогенеза. Хотя, можно еще рассказать о том, как клетка может заполучить бессмертие, как иммунные защитники распознают мутантов (и почему не распознают). Но половина желающих разобраться уже куда-то пропала, а те, кто стойко выдержал, как мне кажется, уже подустал от этой темы:) Потому планирую ещё одну, заключительную серию с практическим применением знаний: там будет о том, каким образом можно уменьшить мутагенную нагрузку на организм в реалиях обычной жизни, не скатываясь при этом в ипохондрию. А также поделюсь свеженьким исследованием, которое расскажет, почему опухолевые клетки не любят физкультуру.
(Рисунки мои, пишу книгу, тренируюсь на вас, радуюсь обратной связи)
