В лаборатории компьютерной протеомики Института цитологии и генетики СО РАН изучают различные виды мутаций белков, включая и те, что вызывают опасные заболевания. Этой работе была посвящена, в частности, недавняя статья в JOURNAL OF BIOMOLECULAR STRUCTURE & DYNAMICS. Мы попросили подробнее рассказать об исследованиях, легших в основу статьи, одного из ее авторов, младшего научного сотрудника лаборатории компьютерной протеомики Николая Алемасова.
– Что стало темой вашей исследовательской работы?
– Мы изучали влияние мутаций антиоксидантного белка SOD1 (супероксиддисмутазы-1) на возникновение и развитие бокового амиотрофического склероза.
– Расскажите про эту болезнь.
– Боковой амиотрофический склероз (БАС) или болезнь Шарко относится к числу редких нейродегенеративных заболеваний: в мире отмечается в среднем 1-2 заболевания на 100 000 человек в год. Но тем, кто оказался в этом списке, от этого не легче. Первыми проявлениями болезни обычно являются судороги, онемение мышц, слабость в конечностях, реже – затруднение речи (эту форму называют бульбарный БАС). Во всех случаях мышечная слабость постепенно охватывает всё больше частей тела. Рано или поздно больной теряет способность самостоятельно передвигаться. Затем – возникают трудности с дыханием, в конечном счете, жизнь может поддерживаться только искусственной вентиляцией лёгких и искусственным питанием. Состояние отягощается еще и тем, что болезнь не влияет на умственные способности и на всем ее протяжении пациент осознает, что с ним происходит.
К числу наиболее известных пациентов с БАС относится знаменитый физик Стивен Хокинг. Он же остается единственным на сегодня пациентом, который живет с этим заболеванием уже более полувека. Для остальных диагноз – БАС – звучит как приговор: болезнь пока неизлечима и обычно от появления первых признаков до смерти проходит от трёх до пяти лет.
– И что, от нее совсем нет лекарств?
– В 1995 году на рынок выпустили препарат «Рилузол», который не излечивает БАС совсем, но может продлить жизнь человека на два-четыре месяца. В прошлом году было предложено еще одно лекарство, «Радикава», которое в мае этого года было одобрено FDA, но о нем мало что можно сказать в настоящее время. В более ранних публикациях говорилось, что препарат ни на что не действует. Теперь же утверждается, что он способен облегчить симптомы протекания болезни. Но даже в самом оптимистичном варианте, речь идет опять лишь о некотором продлении жизни пациента, а не излечении. И болезнь, увы, пока остается неизлечимой и смертельной для человека. И потому ее изучением занимаются десятки научных групп по всему миру.
– А как это связано с исследованием белков, закодированных в человеческой ДНК?
– Для того чтобы найти способ победить болезнь Шарко, требуется лучше изучить механизмы ее возникновения и развития. Большая часть случаев БАС относится к спорадической форме, т.е. причины его возникновения у пациента остаются неизвестными, но примерно в четверти случаев болезнь вызывают мутации в ДНК человека, передающиеся по наследству. И поскольку эти мутации известны – они являются самым удобным объектом для исследовательской работы в этом направлении.
Сегодня накоплена масса данных о протекании болезни, ее симптомах, врачи часто могут определить, какая мутация белка ее вызвала в том или ином случае, но до сих пор не ясно, почему это происходит, что такого в этой мутации.
Но чтобы создать эффективное лекарство, надо сначала четко определить цель: на какой процесс в белке с мутацией и каким образом надо воздействовать, чтобы пациент вылечился. Восполнить этот пробел и было целью нашей работы.
Еще одна задача – выяснить, почему у пациентов с мутациями в одной и той же позиции в белке сильно варьируется продолжительность жизни после проявления симптомов заболевания: от года до десятилетий. Казалось бы, белок один, мутации точечные, меняется одна аминокислота – и такая большая разница в развитии заболевания. Мы с коллегами считаем, ответ надо искать в процессах, которые происходят в молекулярной структуре белка в результате этих мутаций.
– И насколько далеко вам удалось продвинуться?
– На сегодняшний день нам удалось на молекулярном уровне выделить такие структурные изменения в белке, подвергшемся мутации, которые коррелируют со скоростью развития заболевания. Созданные нами модели позволяют предсказать срок дожития для пациентов с редкими формами мутации (которые на сегодня еще плохо изучены и потому врачам сложно определить тяжесть заболевания). Также мы предложили участки в белке, на которые, видимо, целесообразно воздействовать при выработке средств лечения БАС. Или, на начальных этапах, хотя бы для продления жизни пациентов. Но это уже задача для специалистов несколько иного профиля.
– Вашу работу можно считать завершенной или исследования будут продолжаться?
– Мы и дальше будем работать с белком SOD1. Ранее в работе мы использовали метод молекулярной динамики, который моделирует движения атомов во времени. Иначе говоря, мы берём в качестве начальной точки определенную кристаллическую структуру белка и можем просчитать, что будет с белком через некий промежуток времени. С помощью этого метода можно получить картину происходящего в белке с высокой степенью разрешения, но он оперирует с довольно небольшими промежутками реального времени. Хотя и этого уже достаточно, чтобы делать определенные выводы. Сейчас мы проделываем аналогичный вычислительный эксперимент с помощью другого метода – эластичных сетевых моделей, которые моделируют изменения структуры на протяжении более длительных временных отрезков, пусть и с меньшей детализацией. Соответственно, мы сможем исследовать белок и изменения, в нем происходящие, уже на другом уровне. В конечном счете, это позволит нам делать более точные прогнозы развития БАС у конкретного пациента. И комбинация более детального и более общего метода моделирования позволит более точно исследовать механизмы влияния мутаций на структуру белка.
Наталья Тимакова
http://academcity.org/content/chtoby-sozdat-effektivnoe-leka...
