Ферменты, основные катализаторы жизни, управляют критически важными биологическими процессами, начиная от регуляции метаболизма и заканчивая преобразованием энергии. Эволюционировав на протяжении миллиардов лет, эти универсальные молекулярные машины не только служат основополагающими элементами в биологических системах, но и предлагают важные инструменты в синтетической биологии, преодолевая ограничения традиционного химического синтеза.
Действуя как микро-фабрики, ферменты обеспечивают эффективное производство антибиотиков, биотоплив, ценных соединений и других желаемых продуктов.
Исследователи из Тяньцзиньского института промышленной биотехнологии Китайской академии наук (TIBCAS), вместе с коллегами из Ханчжоу нормального университета, достигли прорыва в расшифровке механизма действия ферментов.
В исследовании, опубликованном в журнале Nature, они раскрыли каталитическую роль реактивных кислородных видов (ROS) супероксида (O2•-) в синтезе эрготалкоидов (EA) с помощью гем-каталазы, группы лекарственных природных продуктов для лечения различных заболеваний.
Команда TIBCAS обнаружила уникальный ферментативный механизм, связанный с ферментом гем-каталазы EasC, который играет ключевую роль в биосинтезе EA.
Они выяснили, что EasC содержит две отдельные каталитические "мастерские": одна расположена внутри гемового кармана фермента, а другая — на его поверхностном кармане, соединенные узким туннелем. Внутренняя мастерская генерирует супероксид, который затем транспортируется через туннель к поверхностной мастерской, где он катализирует серию радикальных реакций, преобразующих субстраты в конечные продукты EA.
Этот "двойной механизм с транспортным туннелем" является аналогом строительства двух специализированных объектов на молекулярном уровне — одного, производящего реактивные кислородные виды (ROS), и другого, синтезирующего эрготалкоиды (EA), при этом создавая специальный транспортный туннель для ROS.
Это пространственное разделение и стратегия транспортировки используют мощную реактивность ROS, избегая его разрушительного потенциала, демонстрируя эволюционную изобретательность микробных ферментных систем в кислородной химии.
Удивительно, что в исследовании было обнаружено, что восстановление O2 для производства ROS в гемовом кармане, традиционно считавшееся требующим внешних доноров электронов, на самом деле напрямую осуществляется за счет субстрата.
Хотя супероксид обычно ассоциируется с разрушительными эффектами на ДНК, белки и другие клеточные молекулы, это исследование подчеркивает новую конструктивную роль этой молекулы в биосинтезе. Оно подчеркивает эволюционную изобретательность природы, показывая, что ROS могут быть стратегически использованы в качестве каталитических агентов в сложных биохимических путях.
Импликации этого исследования выходят за пределы лаборатории.
В 2024 году диэтиламид лизергиновой кислоты (LSD), полусинтетический EA, получил статус прорывной терапии от FDA для лечения генерализованного тревожного расстройства, что еще больше подчеркивает клиническую важность EA.
Новые данные из этого исследования могут ускорить разработку клеточных фабрик для устойчивого производства эрготалкоидов и предоставить молекулярную основу для проектирования новых ферментов. Это может привести к более экологически чистым и низко-углеродным альтернативам традиционному химическому синтезу, что ознаменует переход к более эффективному и экологически чистому производству фармацевтических препаратов.
