Болезнь Альцгеймера

Белковые отложения, тау-клубки и проблемы лечения болезни Альцгеймера

Хоть белковые отложения не являются [1] причиной болезни Альцгеймера, это наиболее заметные маркеры заболевания. При этом скопления белков также провоцируют когнитивный спад, наблюдаемый при этом состоянии. Причина их вреда в том, что они мешают работе нейронов.

Хотя современные препараты против болезни Альцгеймера воздействуют на бляшки и клубки тау, они также влекут за собой серьезные побочные эффекты [2].

Текущие проблемы с одобренными FDA препаратами для лечения болезни Альцгеймера, включая побочные эффекты, такие как кровоизлияния в мозг и судороги, подчеркивают отчаянную потребность в целенаправленных методах лечения, которые в целом не затрагивают мозг. Существующие методы лечения действуют как кувалда. Мы стремимся разработать целенаправленный скальпель.

Старший автор исследования Джули Андерсен.

Противораковая терапия как лекарство от Альцгеймера

Чтобы проверить, могут ли они добиться большего, Андерсен и группа исследователей из Института исследований старения имени Бака в Калифорнии использовали наработки по противораковой терапии [3] CAR T-клеток, в качестве отправной точки. Эта терапия работает путем конструирования собственных борющихся с болезнью T-клеток пациента для производства белка, известного как химерный антигенный рецептор (CAR). Этот белок позволяет клеткам иммунной системы распознавать, связываться и уничтожать определенные раковые клетки.

Для исследования ученые из Бака построили набор CAR, используя части антител к болезни Альцгеймера. Некоторые из этих антител сейчас проходят клиническое испытание III фазы. Когда ученые вводили CAR мышам с болезнью Альцгеймера, то эти антитела эффективнее связывались с белками: как тау, так и бета-амилоида, в мозге. Это означает, что в конечном итоге эти антитела можно будет снарядить лекарством для растворения этих соединений и борьбы с прогрессированием заболевания.

Белковые клубки и бляшки всегда были в центре внимания при лечении болезни Альцгеймера на протяжении десятилетий. Мы впервые показываем, что иммунные клетки можно обучить распознавать не только амилоид или тау как вид, но и конкретные формы этих белков, которые считаются наиболее токсичными. Это немного похоже на беспилотное такси — вы вводите адрес назначения, и сконструированные рецепторные клетки оказываются именно там, где вам нужно.

Ведущий исследователь Часка Уолтон.

Деликатное вычленение

Команда полагает, что работа будет идти по тому же пути, по которому шла терапия CAR-T-клетками при раке, с одним важным отличием.

Важно отметить, что эта технология не предполагает той же токсичности, которая наблюдается в клетках CAR-T. Изначально рецепторные клетки предназначены для уничтожения раковых клеток. Наши клетки будут предназначены для исцеления. Мы хотим спасти нейроны.

Ведущий исследователь Часка Уолтон.

Далее последует оснащение белков CAR терапевтическим грузом и проверка эффективности этой связки на мышах, сконструированных для развития симптомов болезни Альцгеймера. Затем, если все пойдет хорошо, концепция может перейти к испытаниям на людях. Исследователи предполагают, что эта технология найдет применение даже за пределами методов лечения болезни Альцгеймера. Тем более, что они открыли к ней доступ.

Многие исследователи проверяют конструкции и сообщают результаты, но они не дадут вам полных аминокислотных последовательностей, чтобы воспроизвести готовый результат. Вам действительно придется покопаться в научной литературе и патентах, чтобы разобраться в них, и даже тогда некоторые из них просто недоступны. Но последовательности есть в нашем исследовании. Они там, и любой может использовать их для своих клеток, независимо от типа клеток. Только так и должно быть в исследовании.

Ведущий исследователь Часка Уолтон.

Технически, это лучшее из существующих решений для борьбы с Альцгеймером. Само собой, образ жизни, адекватное отношение к организму, физические и когнитивные нагрузки остаются в приоритете.

А больше материалов про мозг, психику и сознание, вы найдете в материалах сообщества Neural Hack. Подписывайтесь, чтобы не пропустить свежие статьи!

Список научных источников

1. https://www.nature.com/articles/s41593-024-01740-1?utm_source=rct_congratemailt&utm_medium=email&utm_campaign=nonoa_20240826&utm_content=10.1038/s41593-024-01740-1

2. https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/article-abstract/2825846?utm_campaign=articlePDF&utm_medium=articlePDFlink&utm_source=articlePDF&utm_content=jamaneurol.2024.3733

3. https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/trc2.12431

Американский стартап Nucleus запустил сервис, который помогает подобрать пол, рост, цвет глаз и волос, IQ, а также узнать склонность к диабету, Альцгеймеру и другим наследственным болезням;
Всё это работает только при ЭКО: после того, как родители получают данные эмбрионов в клинике, они загружают их в Nucleus;
Спустя несколько часов сервис выдаёт подробную информацию по каждому эмбриону – от внешности до рисков по здоровью;
Родители выбирают подходящий вариант, и этот эмбрион отправляют на подсадку;
Через 9 месяцев рождается ребёнок с выбранными заранее характеристиками;
Цена услуги – $5999 или 474 тысячи рублей.

Тау белки и нейродегенеративные заболевания

В частности, легкодоступное снотворное оказывает неожиданный побочный эффект на здоровье мозга, по-видимому, защищая орган от накопления тау-белка. Ключевого биомаркера, коррелирующего с развитием нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера.

Важная ремарка: тау-белки это НЕ первопричина болезни Альцгеймера. Тау-белки накапливаются параллельно с развитием нейродегенерации. Но, если их технически устранить, то нейродегенерация пойдет быстрее. Поэтому так важно найти первопричину.

И опять же, все сводится к тому, какой потенциал есть у лекарственных средств? Всё, на что сейчас уповает медицина – это профилактика, раннее выявление и замедление прогрессирования заболевания. И на этом поле есть масса потенциальных мишеней.

Снотворное как лекарство?

Результаты получены в результате нового сотрудничества между учеными из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе (WashU Medicine) и японской фармацевтической компанией Eisai, которая в 2022 году создала исследовательский отдел для поиска новых методов профилактики и лечения болезни Альцгеймера. Ученые ориентировались именно на потенциальную пользу уже известных препаратов, которые обладают потенциалом за пределами одобренного назначения.

В этом исследовании основное внимание уделялось снотворному лемборексанту, более известному под торговой маркой Dayvigo [2]. В отличие от седативных средств, лемборексант – это депрессант центральной нервной системы (ЦНС), который блокирует рецепторы орексина. Этот нейромедиатор регулирует бодрствование и помогает «не засыпать». Это довольно новое средство от бессонницы, получившее одобрение в декабре 2019 года. Антагонисты рецепторов орексина также показывают многообещающие результаты в качестве новых методов лечения депрессии [3].

Мы давно знаем, что потеря сна – фактор риска болезни Альцгеймера. В новом исследовании мы показали, что лемборексант улучшает сон и тем самым снижает аномальный уровень тау-белков, который, остается основным фактором неврологический повреждений, которое мы наблюдаем при болезни Альцгеймера и схожих с ней расстройствах. Мы надеемся, что это открытие приведет к дальнейшим исследованиям этого снотворного препарата и разработке новых терапевтических средств, которые могут быть более эффективными, чем текущие варианты как по отдельности, так и в сочетании с другими доступными методами лечения.

Старший автор исследования Дэвид М. Хольцман, доктор медицины, профессор неврологии в WashU Medicine.

Генетическая склонность к нейродегенерации и способы её обойти

В их исследовании использовались мыши, которые были генетически сконструированы так, чтобы их мозг был предрасположен к накоплению тау. Мышам давали либо лемборексант, либо другое снотворное, золпидем – более известное как Ambien. Это препарат от бессонницы, но другого класса. Золпидем взаимодействует с рецепторами гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), на которые тот же лемборексант никак не влияет.

У мышей, которым вводили лемборексант, объем гиппокампа, важнейшей области для обработки информации и отладке процессов запоминания, был на 30–40% больше, чем у животных, которым вводили золпидем. При этом обе выборки мышей спали примерно одинаковое количество времени. Уменьшение объема мозга, конечно, служи маркером нейродегенерации.

Хотя Хольцман и его коллеги были одними из первых ученых, которые определили, что недостаток сна является фактором, способствующим накоплению тау-белка и амилоида в мозге, команда обнаружила, что все гораздо сложнее, и что антагонисты рецепторов орексина, блокируя отложения вредных белков, по-видимому, обладают нейропротекторными свойствами.

Половые сложности

Иронично, но буквально на днях пилил статью про то, что у мужчин есть генетический фактор, повышающий риски болезни Альцгеймера. А точно такая же мутация никак не отражается на женщинах.

А здесь ситуация с точностью до наоборот. Защитный эффект лемборексанта наблюдался только в мозге самцов мышей. И теперь ученые разбираются с тем, какую роль играет пол в этом процессе. Команда выдвинула гипотезу, что это может быть связано с тем, что самки мышей по своей природе уже склонны к накоплению тау и этот процесс вызывает меньше повреждений мозга.

Хоть это исследование проводилось на мышах, а не людях, антагонисты рецепторов орексина обладают преимуществом перед другими снотворными для людей с нейродегенерацией. В частности, препарат не нарушает двигательную функцию и координацию. Первые результаты показывают, что есть надежда использовать лемборексант как часть многогранного плана лечения.

Антитела к амилоиду, которые мы сейчас используем для лечения пациентов с ранней, легкой формой слабоумия при болезни Альцгеймера, полезны, но они не замедляют болезнь так эффективно, как хотелось бы. Нам нужны способы уменьшить аномальное накопление тау и сопутствующее ему воспаление. Поэтому этот тип снотворного стоит рассмотреть подробнее. Нас интересует, может ли борьба с бета-амилоидом и тау с помощью комбинированной терапии быть более эффективной для замедления или остановки прогрессирования этого заболевания.

Старший автор исследования Дэвид М. Хольцман, доктор медицины, профессор неврологии в WashU Medicine.

Как всегда, больше исследований и материалов про мозг, психику и сознание – читайте в сообществе Neural Hack. Подписывайтесь, чтобы не пропускать свежие статьи!

Список научных источников

1. https://www.nature.com/articles/s41593-025-01966-7

2. https://www.frontiersin.org/journals/behavioral-neuroscience/articles/10.3389/fnbeh.2018.00327/full#h1

3. https://link.springer.com/article/10.1007/s40263-022-00974-6

Ген гемохроматоза HFE и риски деменции

Исследователи из Университета Кертина, Университета Монаша, Мельбурнского университета, Королевской детской больницы, Детского научно-исследовательского института Мердока и больницы Фионы Стэнли обнаружили, что у мужчин с парой мутаций в гене гемохроматоза (HFE) —вероятность деменции в два раза выше, чем у мужчин, у которых мутаций нет. Эта же мутация не играет никакой роли для женщин.

Как часто встречается эта мутация у мужчин? Примерно 1 из 36 мужчин живет с одной мутацией в этом гене. Но словить пару мутаций – это уже исключение.

По оценкам, у каждого третьего мужчины есть вариант мутированного гена, известный как H63D. Что делает этот ген невероятно распространенным. Однако наличие двух вариантов — встречается куда реже.

Наличие всего одной копии этого варианта гена не влияет на здоровье человека и не увеличивает риск развития деменции. Однако наличие двух копий мутированного варианта более чем вдвое увеличивает риск развития деменции у мужчин, но не у женщин.

Соавтор исследования профессор Джон Олиник из Медицинской школы Кертина.

Белок, железо и риски Альцгеймера

По сути, ген HFE контролирует белок, находящийся на поверхности клеток, который помогает обнаруживать и регулировать уровень железа в организме. Мутации же провоцируют генетические нарушения — чаще всего гемохроматоз. Генетически обусловленное состояние, при котором организм поглощает слишком много железа и это может привести к повреждению органов. Это чаще встречается у мужчин, у женщин гемохроматоз чаще проявляется ближе к старости жизни.

Результаты строятся на данных двойного слепого, рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования, в котором 19 114 здоровых людей в США и Австралии ежедневно принимали микродозинг аспирина (ASPirin in Reducing Events in the Elderly, или ASPREE). Благодаря данным этого исследования, ученые обнаружили, что у мужчин значительно выше риск развития деменции, если они унаследовали двойной вариант H63D. Но проблема не была связана с уровнем железа, как предполагалось изначально.

Хотя ген HFE критически важен для контроля уровня железа в организме, мы не обнаружили прямой связи между уровнем железа в крови и повышенным риском слабоумия у мужчин. Это указывает на другие механизмы, которые могут быть связаны с повышенным риском повреждения нейронов из-за воспалительных процессов или механического повреждения клеток в организме.

Соавтор исследования профессор Джон Олиник из Медицинской школы Кертина.

Фактор Альцгеймера и что с ним делать дальше?

Теперь, когда нащупана связь, ученые перешли к изучению механизма, который влияет на здоровье мозга. Цель исследования в том, чтобы вмешаться в движущую силу процесса и потенциально замедлить и остановить болезнь Альцгеймера.

Понимание первопричин того, почему мужчины с двойным вариантом H63D подвергаются более высокому риску нейродегенерации, прокладывает путь к более персонализированным подходам к профилактике и лечению.

Соавтор исследования профессор Пол Лаказ из Университета Монаша.

Хотя сам генетический вариант изменить невозможно, пути мозга, на которые он влияет и которые приводят к повреждениям, вызывающим деменцию, потенциально можно излечить, если бы мы больше понимали об их работе.

Соавтор исследования профессор Джон Олиник из Медицинской школы Кертина.

Джон Олиник предполагает, что при диагностике гемохроматоза у мужчин медицинские специалисты должны также учитывать более широкие последствия для здоровья, которые влечет за собой двойной вариант H63D.

Ген HFE регулярно тестируется в большинстве западных стран, включая Австралию, при оценке людей на гемохроматоз. Наши результаты показывают, что, возможно, это тестирование можно было бы предлагать мужчинам в рамках комплексного анализа.

Соавтор исследования профессор Джон Олиник из Медицинской школы Кертина.

Как всегда, больше материалов про мозг, психику и сознание, вы найдете в сообществе Neuralhack. Подписывайтесь, чтобы держать под рукой полезные материалы.

Список научных источников

1. https://www.neurology.org/doi/10.1212/WNL.0000000000213743

В крематорий в другой город ритуальщики сами без нас съездили. Мы потом увезли урну с прахом на семейное кладбище по маминой линии, далеко – почти две тысячи километров. То ещё было приключение, может напишу про него потом.

Съездили к нотариусу, я от наследства в пользу папы отказалась, чтобы он без лишних заморочек с долями продал дом. Пусть купит себе что хочет и как хочет распорядится. Я сказала, что поддержу его, что бы он там ни решил с домом и с деньгами. Мне ничего не нужно. Такие вот дела.