Исследование показало, что скорость - это еще не все, когда речь заходит о препаратах с ковалентными ингибиторами!
Культуры раковых клеток человека в лаборатории Дэвида Хеппнера. Команда Хеппнера недавно обнаружила, что более быстрое связывание целевых препаратов с ковалентными ингибиторами связано с большей эффективностью, но только до определенного момента.
Таргетные ковалентные ингибиторы (TCI) представляют собой многообещающий класс препаратов для лечения различных заболеваний, включая рак легких и COVID-19. Эти низкомолекулярные соединения образуют ковалентные связи с белками-мишенями, что позволяет им эффективно подавлять их активность.
Ключевым показателем для TCI является коэффициент эффективности инактивации, который указывает на скорость связывания с мишенью. Однако новое исследование Университета в Буффало показало, что слишком высокая скорость связывания может снижать общую эффективность препарата. По мере увеличения скорости связывания эффективность TCI начинает падать, что делает время связывания менее надежным показателем перспективности препарата.
Исследование, опубликованное в журнале Journal of Medicinal Chemistry, акцентирует внимание на необходимости балансировки эффективности инактивации с другими параметрами. Ведущий автор, доктор философии Дэвид Хеппнер, подчеркивает, что следование только показателю эффективности инактивации может привести к выбору неэффективных соединений.
Команда исследователей протестировала 14 молекул на их способность воздействовать на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), который участвует в клеточном росте и может быть мутирован при раке. Они обнаружили, что, хотя TCI становятся более эффективными при увеличении скорости связывания, после достижения определённого порога это больше не коррелирует с улучшением клеточных эффектов.
Исследователи предлагают двухэтапный процесс разработки, который сначала сосредоточен на повышении эффективности инактивации, а затем учитывает такие параметры, как селективность к мишеням. Это позволит разработчикам лекарств более точно оценивать перспективные соединения.
Таким образом, исследование подчеркивает важность комплексного подхода в разработке TCI, чтобы избежать потенциальных ловушек, связанных с излишним акцентом на скорости связывания.