🔸 Генеративный: носитель не будет иметь никаких симптомов, но его половые клетки могут содержать изменения, которые перейдут его детям

🔸 Смешанный: и среди клеток тела, и среди половых будут разнородные клетки (он возникает до разделения клеток на соматические и зародышевые, то есть ориентировочно до 15-го деления зиготы)

По распределению в теле мозаицизм бывает:

▪️ Общий: все ткани и органы подвержены мозаицизму

▪️ Ограниченный: только часть органов (например, только печень или половые органы) будут мозаичными — чем позже возникли альтернативные клетки, тем выше шанс, что только отдельные органы будут ему подвержены. Например, в определённый (но пока не известный учёным точно) момент клетки человеческого зародыша делятся на "левые" и "правые" — тогда мозаицизм будет только с одной стороны тела

Почему вообще такие ошибки возникают?

В течение первых трёх делений зигота полностью полагается на те регуляторные молекулы, которые запасла материнская яйцеклетка, а потом эмбрион постепенно подключает синтез собственных регуляторных белков и РНК. Если их было запасено недостаточно или их качество неудовлетворительно, то могут возникнуть ошибки. Ошибки, возникшие позже первых трёх делений, чаще всего происходят по случайным причинам 🎲

И что это вообще за ошибки?

Вообще это могут быть любые различия на уровне ДНК, но ярче всего проявляются утрата или обретение лишних копий целых хромосом (анеуплоидия). Мозаичные анеуплоидии могут возникать двумя способами:

🔹 Во время деления зиготы её хромосомы неправильно расходятся по дочерним клеткам. Тогда у части из них будет нетипичное количество хромосом (в норме у человека их 46 во всех клетках, кроме половых — у тех нарочно 23, чтобы они могли встретить свою половинку и превратиться снова в 46)

🔹 Ещё при формировании яйцеклетки число хромосом у неё получилось неправильным (24 вместо 23), но при последующих делениях зиготы "лишняя" хромосома осталась не у дел, и часть клеток восстановила нормальное количество хромосом. Такой процесс называется chromosomal rescue — "хромосомное спасение" 🛟

Любое генетическое состояние может быть мозаичным, но самые известные:

🔺 Синдром Дауна (трисомия 21 хромосомы)

🔺 Синдром Эдвардса (трисомия 18 хромосомы)

🔺 Синдром Патау (трисомия 13 хромосомы)

🔺 Синдром Шерешевского-Тёрнера (моносомия половой X-хромосомы)

Мозаицизм высокой степени может быть заподозрен ещё на 1 скрининге и уточнён с помощью забора амниотической жидкости или материала хориальных ворсин (ни то, ни другое не травматично для самого эмбриона) и их анализа методами кариотипирования и секвенирования 🧬

Теперь подробнее про синдром Эдвардса

Если клетке дополнительно достанется самая замечательная хромосома с самыми распрекрасными генами, это вовсе не приведёт её к успеху. Для хромосом и генов гораздо важнее пропорции, а в случае трисомии (три хромосомы одного типа вместо обычных двух) эти пропорции сбиваются, что приводит к нарушениям работы клетки 🧬

Самая знаменитая трисомия (и самая частая у людей, примерно 1 на 1000 новорождённых) — это трисомия по 21 хромосоме, известная под названием синдром Дауна. Всего в клетках человека 23 пары хромосом, и пронумерованы они по убыванию размера. 21 хромосома — одна из самых маленьких, но даже её избыточное добавление в каждую клетку приводит к очень явным проявлениям синдрома Дауна

Следующая по частоте трисомия — это трисомия по 18 хромосоме (и это как раз синдром Эдвардса). По разным оценкам её частота колеблется от 1 на 3600 до 1 на 10'000 новорождённых — и сейчас частота этого синдрома растёт, потому что его вероятность повышается с возрастом матери, а он в последнее время в среднем увеличивается ↗️

Синдром Эдвардса бывает:

⭕️ Полный (94% случаев) — в каждой клетке тела есть трисомия

⭕️ Мозаичный (4-5% случаев) — дополнительная хромосома есть только в части клеток

⭕️ Частичный (~2% случаев) — дополнительно есть только часть хромосомы

Первая, полная, форма самая тяжёлая и, по сути, несовместима с жизнью. Две другие варьируют от полного отсутствия внешних проявлений (например, описаны примеры людей, которые не знали, что у них мозаичная форма синдрома Эдвардса, пока у них самих не родились дети с полной формой) до ярко выраженных симптомов. В случае мозаичной формы нет корреляции между процентом анеуплоидных клеток и степенью выраженности симптомов

Всего описано 125 типичных симптомов, которые могут проявляться у пациентов в разных сочетаниях и в разной степени. Основные представлены на картинке:

Как и мозаицизм, синдром Эдвардса можно заподозрить во время беременности по результатам 1 скрининга или с помощью неинвазивного пренатального тестирования (НИПТ). Точный диагноз устанавливается по результатам инвазивной диагностики (биопсия ворсин хориона, амниоцентез, кордоцентез) 🧪

Немного цифр:

🔵 Девочки с синдромом Эдвардса выживают примерно в полтора раза чаще, чем мальчики

🔵 Риск следующей беременности с синдромом Эдвардса у тех же родителей в среднем составляет 0.5-1%, но иногда доходит до 20%

🔵 40% детей с синдромом Эдвардса умирают в родах

🔵 Треть рождённых живыми детей рождаются преждевременно

🔵 Половина умирает в течение первой недели жизни

🔵 И до 90% — в течение первого года жизни

🔵 Основными причинами смерти служат остановка дыхания и нарушения работы сердца

При этом известен случай, когда девушка с полной формой синдрома Эдвардса была в стабильном состоянии здоровья в возрасте 26 лет

Вылечиться от синдрома Эдвардса невозможно, как невозможно и предсказать, сколько проживёт ребёнок, поэтому часто семьям, в которых родился ребёнок с синдромом Эдвардса, приходится выбирать между поддерживающим лечением и более интенсивными методами (например, хирургическими). Состояние ребёнка при каждом посещении поликлиники помимо педиатра должны оценивать также и узкие специалисты: гастроэнтеролог, невролог, ортопед, офтальмолог, а родственникам может понадобиться психологическая помощь

Вторая мировая война застала Джона в одиннадцатилетнем возрасте и разлучила его семью: отец ушёл на фронт, а мать проходила лечение от туберкулёза и была вынуждена переехать в Вулакомб: город, в школе-интернате которого жил младший брат Джона, четырёхлетний Энтони. Семья воссоединилась только после окончания войны

Джон учился медицине в Кембридже и закончил его в 1949 году. После университета он не только получал врачебный опыт, но и устроился в зоопарк Регент парка, пообещав проводить вскрытия животных. К сожалению К счастью, за время его работы ни одно млекопитающее не умерло, поэтому Джон проводил приятные утренние часы с сотрудниками зоопарка за чашкой кофе ☕️

В 1952 году Эдвардс стал бакалавром медицины, попал корабельным хирургом на борт судна John Biscoe и девять месяцев помогал морякам в Южной Атлантике бороться с инфекционными болезнями, зубными болями и даже психиатрическими проблемами. По возвращении в Великобританию у Эдвардса обнаружили туберкулёзное поражение лёгкого. Что бы вы делали, если бы врачи предписали вам несколько месяцев постельного режима? Правильно, вот и Эдвардс тоже изучал методологию статистики 📊

В 1953 году Джон женился на однокурснице Фелисити Клэр Туссен (Felicity Clare Toussaint) — пара прожила вместе 54 года вплоть до смерти Джона в 2007 году, и у них родилось четверо детей (а потом и восемь внуков)

Свою первую статью Джон Эдвардс опубликовал в виде письма в журнал The Lancet в апреле 1956 года и посвятил описанию перспектив исследования амниотической жидкости для диагностики генетических заболеваний. Скорее всего, его вдохновили на это исследования резус-конфликта с помощью забора амниотической жидкости (амниоцентеза) 💉

Вторую статью он написал в соавторстве с супругой. Она была посвящена влиянию температуры чая (о, как это по-британски!) на симптомы гастрита: получилось, что чем горячее, тем хуже 🫖

Дальнейший профессиональный путь Эдвардса пестрит разнообразными открытиями:

• Исследовал врождённые патологии тазобедренного сустава и подтвердил генетическую компоненту

• Исследовал дефекты развития нервной трубки и подтвердил отсутствие генетической компоненты, зато нашёл связь с уровнем жизни, диетой и временем года (за 20 с лишним лет до открытия влияния фолиевой кислоты)

• Статистически опроверг заблуждение, что группа крови влияет на фертильность

• Разработал метод безболезненной биопсии клеток кожи для изучения хромосом — кариотипирования. До этого доступными вариантами были биопсия костного мозга (ай, больно!) или тканей яичка (ай, ещё больнее!). Джон Эдвардс предложил зажимать маленькую складку кожи пинцетом и отрезать фрагмент скальпелем. Оттачивал мастерство он на собственных коленках

• Впервые описал мозаичный фенотип синдрома Дауна

• Определил, что наследственные причины синдрома Дауна встречаются редко, поэтому рутинное кариотипирование родителей не нужно — зато важна пренатальная диагностика

• Описал пару монозиготных близнецов, половые признаки которых по причине мозаичного синдрома Шерешевского-Тёрнера (XO/XY) развивались, как у разных полов

• Нашёл достоверную взаимосвязь ряда акушерских осложнений (например, преждевременных и запоздалых родов и родов в машине скорой помощи) со сниженными показателями при обучении в школе

• Помог Генетическому Комитету Исландии в разработке программы по снижению близкородственных браков

• Не побоялся выступить против мнения ВОЗ, которая рекомендовала двум людям с диабетом не вступать в брак, и доказал, что вероятность развития диабета у ребёнка таких пар не повышена. При этом он предостерегал людей, в семьях которых встречались одни и те же аутосомно-рецессивные заболевания, от рождения общих детей (сейчас такие жертвы не нужны, потому что пары могут пройти генетическое тестирование на носительство при планировании беременности)

• Помог разработать компьютерную программу, которая автоматизированно подбирала подходящего донора почки по HLA-совместимости с реципиентом

• Разработал "Оксфордскую решётку" (Oxford Grid) — метод сопоставления генов и хромосом человека и мыши. Позже Эдвардс расширил этот метод на хромосомы собак, некоторых видов сельскохозяйственных животных (коров, овец, лошадей) и даже опоссумов
  

• Четырежды приезжал в СССР для обсуждения последствий аварии на Чернобыльской АЭС с точки зрения генетики и договорился об обмене знаниями насчёт генетических заболеваний

• Внёс огромный вклад в картирование человеческих генов и популяционную генетику

• Ну, и конечно же, самое интересное достижение мы приберегли напоследок. В конце 50-х годов Джон Эдвардс наблюдал в больнице девочку с множественными врождёнными дефектами, которые стали причиной её смерти в четырёхмесячном возрасте. Эдвардс предположил, что у неё могла быть неустановленная трисомия — незадолго до этого такую причину описали для синдрома Дауна. Эдвардс провёл кариотипирование и подтвердил свою гипотезу: у девочки действительно была лишняя хромосома, идентифицированная им как 17-я (позже было установлено, что это 18 хромосома). Примечательно, что статья об этом вышла в том же выпуске The Lancet 1960 года, в котором Клаус Патау описал третью известную трисомию. Теперь трисомия по 18 хромосоме называется синдромом Эдвардса, а трисомия по 13 — синдромом Патау 🧬
  

К 1961 году Эдвардс описал и все характерные симптомы, собрав данные уже по десяткам пациентов с трисомией-18

Друзья и коллеги отмечали отзывчивость Джона Эдвардса, его тягу к приключениям как в жизни, так и в работе, а ещё все сходились во мнении, что он отличался рассеянностью — очень неожиданно для человека, сделавшего столько скрупулёзной и важной научной работы. Например, он дважды приезжал в аэропорт без паспорта, а один раз положил рождественскую открытку вместо почтового ящика в мусорный ✉️

К сожалению, 11 октября 2007 года Джон Эдвардс покинул этот мир из-за метастатического рака простаты

Вот прекрасная биографическая статья его коллеги Малькольма Фергюсона-Смита (Malcolm Ferguson-Smith), на которую мы во многом опирались при подготовке этого материала ✏️
Если не пугает английский, то очень советуем её прочитать: она гораздо подробнее и наполнена искренними любовью и уважением к Джону Эдвардсу, ведь её помогали писать вдова, брат и дети великого учёного ❤️

Мы писали, мы писали, наши пальчики устали. Моншер Акушер пока неопытный пикабушник: 49.5 уже выросло, а куда тыкать, пока не разобрался мы видели, что можно выпускать посты-продолжения, и хотели бы написать ещё про мозаицизм и сам синдром Эдвардса. Подскажите, нам, пожалуйста, на какие кнопки нажимать, чтобы связать посты между собой?